Réutilisation des ensembles de données d'essais cliniques avec des méthodologies statistiques adaptées aux essais cliniques sur les maladies rares (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (réutilisation des ensembles de données d'essais cliniques EPISTOP avec des méthodologies statistiques adaptées aux essais cliniques sur les maladies rares). montrer la facilité d'utilisation et la capacité des méthodologies statistiques nouvellement développées pour les essais cliniques sur les maladies rares et comment elles peuvent aider à mieux consolider les résultats des essais cliniques randomisés (ECR). Les tomodensitométries sont souvent réalisées avec des méthodologies classiques standard non spécifiques aux maladies rares, ce qui entraîne une perte de puissance pour montrer des effets positifs ou une incapacité à répondre à toutes les questions que les patients, les cliniciens et les organismes de réglementation doivent obtenir des essais thérapeutiques. Cet appel bénéficiera d'un ensemble exceptionnel de données recueillies longitudinalement chez des patients atteints de STB au cours du projet EPISTOP (2013-2019) et au-delà puisque le suivi clinique des patients se poursuit suivant le protocole EPISTOP et utilisant le même médicament (vigabatrin) avec le même gamme de doses. EPISTOP-IDEAL vise, à travers une collaboration entre le coordinateur d'EPISTOP et les membres et statisticiens experts de l'IDEAL (Integrated DEsign and AnaLysis ofclinical trial in Small population groups, un précédent projet européen sur les méthodologies développées pour les essais dans de petites populations), de consolider les principaux résultats des critères d'évaluation de l'essai à l'aide d'une évaluation des biais et de données externes et pour renforcer les résultats de certains critères d'évaluation secondaires majeurs qui n'étaient pas concluants en raison du petit nombre d'échantillons. Ce projet est basé sur une collaboration entre des experts en TSC, une maladie rare à forte morbidité, et des experts en méthodologies d'essais cliniques qui ont développé des méthodologies innovantes qui peuvent réévaluer des données qui auraient pu manquer en partie d'efficacité parce qu'elles ont été analysées avec une méthodologie statistique classique comme les RCT. . EPISTOP-IDEAL visera à réutiliser les données recueillies au cours de l'essai EPISTOP qui ont comparé l'impact d'un traitement précoce (préventif) ou tardif (standard) par Vigabatrin (le médicament habituellement utilisé pour traiter les épilepsies précoces chez les patients atteints de STB) sur le point final de l'essai (délai d'apparition des crises) entre 2 groupes de nourrissons inscrits à cet essai avant le début des crises. En plus de ces données, des données similaires ont été acquises depuis la fin du recrutement EPISTOP en 2018. Ces données externes sont disponibles dans les établissements de santé concernés par cet appel et seront collectées et utilisées pour fournir des données externes supplémentaires. Le projet EPISTOP-IDEAL comprendra 5 partenaires démontrant une complémentarité d'expertise et dont le coordinateur d'EPISTOP, le WP leader de l'essai clinique EPISTOP, un membre du consortium EPISTOP et 2 experts en méthodologies qui ont développé les méthodologies innovantes qui seront utilisées dans EPISTOP -IDÉAL.

Description du ou des besoin(s) non satisfait(s) adressé(s) Cent et un nourrissons ont été enrôlés dans le projet EPISTOP. Sept enfants ont ensuite été exclus en raison d'un diagnostic erroné. L'intention était de randomiser tous les nourrissons présentant des anomalies à l'EEG dans l'un des deux bras : l'un a reçu l'ASM avec de la vigabatrine immédiatement après les changements épileptiques à l'EEG, et le second a reçu le même médicament avec la même gamme de doses plus tard, après le début des crises. Cependant, dans certains pays, l'étude randomisée chez les nourrissons n'a pas été approuvée par le comité d'éthique et l'étude a dû être menée avec deux sous-groupes : des sous-groupes observationnels et randomisés. Dans les deux cas, les mêmes critères de diagnostic des modifications épileptiques à l'EEG, les mêmes critères de traitement préventif ou standard et la même ASM (vigabatrine) ont été utilisés. Cependant, le nombre d'enfants participant au bras randomisé d'EPISTOP a diminué à 53. De plus, chez certains enfants, le traitement préventif n'était pas réalisable en raison de l'apparition précoce des crises avant l'enregistrement EEG et la randomisation et certains autres ont abandonné au cours du suivi de 24 mois. Par conséquent, 26 enfants ont terminé l'étude dans le bras randomisé et 24 dans le sous-groupe observationnel. Le critère d'évaluation principal du projet était le délai avant la première crise et même si les groupes étaient plus petits que prévu, ce critère d'évaluation principal a été atteint. En ce qui concerne l'évaluation statistique des données, le consortium EPISTOP a observé divers effets dans les données, qui n'ont pas encore pu être confirmés, en raison d'une lacune dans les méthodologies d'analyse statistique standard. Les conclusions d'IDEAL sont considérées comme utiles dans ce contexte, de sorte qu'une opportunité unique était de postuler à un projet commun avec les experts d'IDEAL. Le consortium formé explorera l'effet des méthodologies innovantes dans ces contextes et servira de noyau pour de futures études sur l'épilepsie ainsi que sur des domaines similaires de maladies rares. Les aspects de la réanalyse comprennent a) Évaluer le niveau de preuve lié aux procédures de randomisation, b) Utilisation rigoureuse des méthodes d'extrapolation, c) Identifier les variables de réponse les plus sensibles et d) Évaluer et surmonter l'incertitude dans l'estimation. Après l'achèvement de l'inscription à EPISTOP, la plupart des établissements de santé impliqués dans EPISTOP ont continué à utiliser le protocole EPISTOP pour les meilleurs soins cliniques des nourrissons atteints de TSC. Il existe donc des patients atteints de STB suivis avec le même protocole, utilisant selon les centres le traitement préventif ou standard et que nous pouvons proposer comme données externes pour la validation des résultats EPISTOP Description de l'analyse méthodologique innovante proposée

Pour utiliser les méthodes statistiques innovantes pour concevoir et analyser des essais cliniques en petite population développés dans le cadre du projet IDEAL (Hilgers et al., 2018), les méthodes suivantes sont envisagées :

a) Développement concernant le niveau de preuve lié aux procédures de randomisation b) Utilisation rigoureuse des méthodes d'extrapolation c) Méthodes pour identifier les variables de réponse les plus sensibles de l'essai d) Méthodes pour évaluer et surmonter l'incertitude dans les estimations

1. Les données de l'essai clinique randomisé du projet EPISTOP seront utilisées pour étudier l'impact du processus d'attribution sur le niveau de preuve. En particulier, nous spécifierons un modèle de biais en utilisant la politique de biais et relierons le modèle à la séquence d'allocation résultant de la procédure de randomisation appliquée. Sur cette base, nous sommes en mesure de quantifier l'impact du biais sur les résultats de l'étude exprimé sous forme de valeurs p ainsi que d'intervalles de confiance (Hilgers et al., 2018). Cela peut être interprété comme une évaluation de l'incertitude des résultats des essais. Nous utiliserons ensuite le modèle pour dériver le résultat du test corrigé biaisé sur le critère d'évaluation principal (Rückbeil, Hilgers et Heussen, 2019).

   Il s'agit de la partie de la réanalyse des données de l'essai randomisé. Les résultats de la réanalyse peuvent être utilisés dans deux autres directions. Comme nous connaissons une estimation de l'impact potentiel du biais sur le résultat de l'étude, nous en tirerons des recommandations pour la planification des futurs essais. Cela concerne l'évaluation formelle des procédures de randomisation pour identifier la procédure recommandée protégeant contre les biais dans une étude future. En revanche, nous utilisons la même approche pour quantifier l'impact des biais dans la partie observationnelle du projet EPISTOP. Si les biais résultants identifiés dans l'essai randomisé et l'essai observationnel se correspondent, nous sommes autorisés à regrouper les deux essais pour augmenter le niveau de preuve. Nous utiliserons des méthodes de méta-analyse des données individuelles des patients, par ex. en utilisant la quantité de biais comme facteur de pondération et comparez-le à d'autres approches décrites ci-dessous. L'approche va au-delà de la recommandation de la Cochrane Collaboration, où l'évaluation du biais se fait à un niveau qualitatif. Le biais peut entraîner une hétérogénéité potentielle non observée qui pourrait être détectée avec la méthode à portée de main.

2. En outre, dans le cadre du projet IDEAL, des méthodologies statistiques innovantes ont été développées pour comparer deux ou plusieurs groupes [références] qui sont utiles pour réanalyser les données de l'EPISTOP dans différentes directions et avec une augmentation possible des preuves statistiques à partir des données. Ces groupes peuvent soit correspondre à deux traitements dans un essai clinique dans le but de détecter des différences, soit ils peuvent correspondre à différentes études cliniques dans le but de combiner les données de différentes ressources. Dans le projet, nous démontrerons la nouvelle méthodologie dans les deux situations. Nous comparerons mieux l'effet des médicaments dans les deux groupes de traitement (traitement précoce versus traitement tardif) en utilisant des tests statistiques pour comparer les courbes et les surfaces. En partant du critère de jugement principal (délai jusqu'à la première crise), nous comparerons les courbes estimées à partir du modèle de risque proportionnel de Cox (pourcentage de patients sans crise et fonction de risque) correspondant à différents groupes. Pour cela, nous étendrons l'approche de déviation maximale développée dans Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff et Dette, 2019) et Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al.,2018 ; Möllenhoff, Bretz et Dette, 2019), de sorte qu'il peut être appliqué aux données EPISTOP. Dans une deuxième étape, les critères d'évaluation secondaires (tels que le délai avant les crises cliniques, la durée des crises, le risque d'hypsarythmie et de spasmes infantiles, le délai avant le deuxième médicament et le début des crises à partir du premier EEG anormal) seront étudiés. Un accent particulier dans ces considérations est l'inclusion de covariables (telles que le volume de tubercules, le volume RML, l'âge, etc.), ce qui se traduit par la comparaison des surfaces. Des données cliniques et EEG similaires ont été recueillies dans différents centres du consortium EPISTOP pour des patients non inclus dans l'essai. La méthodologie développée dans IDEAL sera utilisée pour valider si ces données peuvent être incluses dans l'étude EPISTOP pour effectuer une inférence statistique basée sur des ensembles de données plus importants.
3. Pour réanalyser les données de réponse au traitement, pour l'essai randomisé ainsi que pour l'essai observationnel, des modèles longitudinaux séparés seront appliqués, y compris des modèles de régression de Cox pour modéliser, par ex. événements épileptiques cliniques récurrents pour comprendre la progression de la maladie. En ce qui concerne le score comme le score EEG, la modélisation des données longitudinales est biaisée par les effets plafond ou plancher des données. Cela peut être pris en compte dans les modèles non linéaires à effets mixtes qui sont actuellement appliqués au score SARA chez les patients atteints d'ataxie de Friedreich (Reetz et al., 2016) (Hilgers, travail en cours). La construction du modèle amélioré sera utilisée pour illustrer des projections sur le calcul de la taille de l'échantillon similaire au travail appliqué avec succès dans l'ataxie de Friedrich (Reetz et al., 2019).

Enfin, nous utiliserons des méthodes de moyennage de modèles, des méthodologies de test de bootstrap et de permutation dans des modèles statistiques avancés pour surmonter l'incertitude causée par les biais dans les mesures. Comme cette méthodologie est actuellement sous-développée, elle combine les recherches des deux groupes d'experts IDEAL dirigés par le professeur Dette et le professeur Hilgers.