Opakované použití sady dat z klinických studií se statistickými metodikami přizpůsobenými pro klinické studie u vzácných onemocnění (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (opakované použití souboru dat z klinických studií EPISTOP se statistickými metodikami přizpůsobenými pro klinické studie u vzácných onemocnění). ukázat použitelnost a schopnost nově vyvinutých statistických metodologií pro klinická hodnocení vzácných onemocnění a jak mohou pomoci lépe konsolidovat výsledky randomizovaných klinických studií (RCT). CT se často provádějí standardními klasickými metodikami, které nejsou specifické pro vzácná onemocnění, což má za následek ztrátu schopnosti vykazovat pozitivní účinky nebo neschopnost odpovědět na všechny otázky, které pacienti, lékaři a regulační orgány potřebují získat z terapeutických studií. Tato výzva bude těžit z výjimečného souboru dat shromážděných longitudinálně u pacientů s TSC během projektu EPISTOP (2013-2019) a dále, protože klinické sledování pacientů pokračuje podle protokolu EPISTOP a používají stejný lék (vigabatrin) s stejný rozsah dávek. EPISTOP-IDEAL si klade za cíl, prostřednictvím spolupráce mezi koordinátorem EPISTOP a členy a odbornými statistiky z IDEAL (Integrovaný návrh a analýza klinických studií v malých populačních skupinách, předchozí projekt EU o metodologiích vyvinutých pro zkoušky na malých populacích), konsolidovat primární konečných výsledků studie s použitím hodnocení zkreslení a externích dat a k posílení výsledků některých hlavních sekundárních cílových bodů, které nebyly průkazné kvůli malému počtu vzorku. Tento projekt je založen na spolupráci mezi odborníky na TSC, což je vzácné onemocnění s vysokou morbiditou, a odborníky na metodiky klinických studií, kteří vyvinuli inovativní metodiky, které mohou přehodnotit údaje, které mohly částečně postrádat účinnost, protože byly analyzovány klasickou statistickou metodologií jako RCT. . EPISTOP-IDEAL se zaměří na opětovné použití dat shromážděných během studie EPISTOP, která porovnávala dopad časné (preventivní) nebo pozdní (standardní) léčby vigabatrinem (lék obvykle používaný k léčbě časného nástupu epilepsie u pacientů s TSC) na primární konečný bod studie (čas do nástupu záchvatů) mezi 2 skupinami kojenců zařazených do této studie před nástupem záchvatů. Kromě těchto údajů byla od ukončení náboru EPISTOP v roce 2018 získána podobná data. Tato externí data jsou k dispozici ve zdravotnických zařízeních zapojených do této výzvy a budou shromážděna a použita k poskytnutí dalších externích dat. Projekt EPISTOP-IDEAL bude zahrnovat 5 partnerů vykazujících komplementaritu v odborných znalostech a včetně koordinátora EPISTOP, vedoucího WP klinické studie EPISTOP, jednoho člena konsorcia EPISTOP a 2 odborníků na metodiky, které vyvinuly inovativní metodiky, které budou použity v EPISTOP -IDEÁL.

Popis řešených neuspokojených potřeb Do projektu EPISTOP bylo zařazeno 111 kojenců. Sedm dětí bylo později vyloučeno kvůli chybné diagnóze. Záměrem bylo randomizovat všechny kojence s abnormalitami EEG do jedné ze dvou větví: jedno dostalo ASM s vigabatrinem ihned po epileptických změnách na EEG a druhé dostalo stejný lék se stejným rozsahem dávek později, po nástupu záchvatů. V některých zemích však nebyla randomizovaná studie u kojenců schválena etickou komisí a studie musela být provedena se dvěma podskupinami: pozorovací a randomizovanou podskupinou. U obou byla použita stejná kritéria pro diagnostiku epileptických změn na EEG, stejná kritéria pro preventivní nebo standardní léčbu a stejný ASM (vigabatrin). Počet dětí účastnících se randomizované větve EPISTOP se však snížil na 53. Navíc u některých dětí nebyla preventivní léčba proveditelná kvůli časnému nástupu záchvatů před EEG záznamem a randomizací a některé další vypadly během 24měsíčního sledování. Studii proto dokončilo 26 dětí v randomizované větvi a 24 v observační podskupině. Primárním cílovým parametrem projektu byl čas do prvního záchvatu, a přestože byly skupiny menší, než se očekávalo, tento primární cíl byl splněn. Pokud jde o statistické vyhodnocení dat, konsorcium EPISTOP pozorovalo v datech různé efekty, které zatím nebylo možné potvrdit z důvodu mezery ve standardních metodologiích statistické analýzy. Zjištění společnosti IDEAL jsou v tomto kontextu považována za užitečná, takže jedinečnou příležitostí bylo přihlásit se do společného projektu s odborníky společnosti IDEAL. Vytvořené konsorcium bude zkoumat účinek inovativních metodologií v těchto prostředích a bude sloužit jako jádro pro budoucí studie epilepsie a podobných oblastí vzácných onemocnění. Aspekty reanalýzy zahrnují a) posouzení úrovně důkazů souvisejících s randomizačními postupy, b) důsledné použití metod pro extrapolaci, c) identifikaci nejcitlivějších proměnných odezvy a d) posouzení a překonání nejistoty v odhadu. Po dokončení zápisu do EPISTOP většina zdravotnických institucí zapojených do EPISTOP pokračovala v používání protokolu EPISTOP pro klinickou nejlepší péči o kojence s TSC. Proto jsou pacienti s TSC sledováni stejným protokolem, používajícím v závislosti na centru preventivní nebo standardní léčbu a které můžeme navrhnout jako externí data pro validaci výsledků EPISTOP Popis navrhované inovativní metodologické analýzy

Pro použití inovativních statistických metod k navrhování a analýze klinických studií na malé populaci vyvinutých pod záštitou projektu IDEAL (Hilgers et al., 2018) jsou zvažovány následující metody:

a) Vývoj týkající se úrovně důkazů spojených s randomizačními postupy b) Přísné používání metod pro extrapolaci c) Metody pro identifikaci nejcitlivějších proměnných odezvy pokusu d) Metody pro posouzení a překonání nejistoty v odhadech

1. Data z randomizované klinické studie projektu EPISTOP budou použita ke zkoumání dopadu procesu přidělování na úroveň důkazů. Konkrétně specifikujeme model zkreslení pomocí politiky zkreslení a vztáhneme model k alokační sekvenci vyplývající z aplikované randomizační procedury. Na základě toho jsme schopni kvantifikovat dopad zkreslení na výsledky studie vyjádřené jako p-hodnoty i intervaly spolehlivosti (Hilgers et al., 2018). To lze interpretovat jako hodnocení nejistoty výsledků pokusu. Model pak použijeme k odvození zkresleného korigovaného výsledku testu na primární koncový bod (Rückbeil, Hilgers a Heussen, 2019).

   Toto je část reanalýzy dat randomizovaných studií. Výsledky reanalýzy lze využít ve dvou dalších směrech. Protože známe odhad potenciálního dopadu zkreslení na výsledek studie, odvodíme doporučení pro plánování budoucích studií. Týká se to formálního vyhodnocení randomizačních postupů k identifikaci doporučeného postupu chránícího před zkreslením v budoucí studii. Na druhou stranu používáme stejný přístup ke kvantifikaci dopadu zkreslení v pozorovací části projektu EPISTOP. Pokud si výsledné množství zkreslení identifikované v randomizované a observační studii vzájemně odpovídá, můžeme obě studie spojit, abychom zvýšili úroveň důkazů. Využijeme metaanalytické metody jednotlivých pacientských dat, např. za použití množství vychýlení jako váhového faktoru a porovnejte jej s jinými níže popsanými přístupy. Tento přístup je nad rámec doporučení Cochrane Collaboration, kde je hodnocení zkreslení na kvalitativní úrovni. Zkreslení může způsobit potenciální nepozorovanou heterogenitu, která by mohla být detekována použitou metodou.

2. Dále byly v rámci projektu IDEAL vyvinuty některé inovativní statistické metodiky pro srovnání dvou nebo více skupin [odkazy], které jsou užitečné pro opětovnou analýzu dat EPISTOP v různých směrech as možným zvýšením statistických důkazů z dat. Tyto skupiny mohou odpovídat buď dvěma léčbám v jedné klinické studii s cílem zjistit rozdíly, nebo mohou odpovídat různým klinickým studiím s cílem kombinovat data z různých zdrojů. V projektu předvedeme novou metodiku v obou situacích. Efekt medikace ve dvou léčebných skupinách (časná versus pozdní léčba) porovnáme lépe pomocí statistických testů pro srovnání křivek a povrchů. Počínaje primárním koncovým bodem (čas do prvního záchvatu) porovnáme křivky odhadnuté z Coxova modelu proporcionálního rizika (procento pacientů bez záchvatů a funkce rizika) odpovídající různým skupinám. Za tímto účelem rozšíříme přístup maximální odchylky vyvinutý v Bretz et al. (Bretz a kol., 2018), Dette a kol. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff a Dette, 2019) a Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz a Dette, 2019), takže je lze aplikovat na data EPISTOP. Ve druhém kroku budou zkoumány sekundární koncové body (jako je doba do klinických záchvatů, doba se záchvaty, riziko hypsarytmie a infantilních spazmů, doba do druhého léku a do nástupu záchvatu od prvního abnormálního EEG). Zvláštní pozornost v těchto úvahách spočívá v zahrnutí kovariát (jako je objem hlíz, objem RML, věk atd.), což vede k porovnání povrchů. Podobné klinické údaje a údaje EEG byly shromážděny v různých centrech konsorcia EPISTOP pro pacienty, kteří nebyli zahrnuti do studie. Metodika vyvinutá v IDEAL bude použita k ověření, zda mohou být tato data zahrnuta do studie EPISTOP, aby bylo možné provést statistickou inferenci založenou na větších souborech dat.
3. K opětovné analýze dat odezvy na léčbu, pro randomizovanou i pro observační studii budou použity samostatné longitudinální modely, včetně Coxových regresních modelů pro modelování např. opakující se klinické záchvaty k pochopení progrese onemocnění. S ohledem na skóre, jako je skóre EEG, je modelování podélných dat ovlivněno stropními nebo spodními efekty dat. To lze zohlednit v modelech nelineárních smíšených efektů, které jsou v současné době aplikovány na skóre SARA u pacientů s Friedreichovou ataxií (Reetz et al., 2016) (Hilgers, ve vývoji). Vylepšená modelová stavba bude použita k ilustraci projekcí výpočtu velikosti vzorku podobně jako v práci úspěšně použité ve Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Nakonec použijeme metody modelového průměrování, bootstrap a metodiky permutačních testů v pokročilých statistických modelech k překonání nejistoty způsobené zkreslením měření. Vzhledem k tomu, že tato metodika je v současnosti nedostatečně vyvinutá, kombinuje výzkum dvou IDEAL expertních skupin vedených profesorem Dettem a profesorem Hilgersem.