Ponowne wykorzystanie danych z badań klinicznych dzięki metodologiom statystycznym dostosowanym do badań klinicznych w chorobach rzadkich (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (ponowne wykorzystanie danych z badań klinicznych EPISTOP z metodami statystycznymi dostosowanymi do badań klinicznych nad rzadkimi chorobami).cele aby pokazać użyteczność i możliwości nowo opracowanych metod statystycznych do badań klinicznych w rzadkich chorobach oraz w jaki sposób mogą one pomóc w lepszej konsolidacji wyników randomizowanych badań klinicznych (RCT). Tomografia komputerowa jest często wykonywana przy użyciu standardowych metod klasycznych, które nie są specyficzne dla rzadkich chorób, co skutkuje utratą zdolności do wykazywania pozytywnych efektów lub niezdolnością do udzielenia odpowiedzi na wszystkie pytania, które pacjenci, klinicyści i agencje regulacyjne muszą uzyskać w ramach prób terapeutycznych. W ramach tego zaproszenia skorzystamy z wyjątkowego zestawu danych zebranych podłużnie u pacjentów z TSC podczas projektu EPISTOP (2013-2019) i później, ponieważ obserwacja kliniczna pacjentów jest kontynuowana zgodnie z protokołem EPISTOP i przy użyciu tego samego leku (wigabatryna) z ten sam zakres dawek. EPISTOP-IDEAL ma na celu, poprzez współpracę pomiędzy koordynatorem EPISTOP i członkami oraz ekspertami statystycznymi z IDEAL (Integrated DEsign and Analysis of Clinical Trials in Small Population Groups, poprzedni projekt UE dotyczący metodologii opracowanych na potrzeby badań w małych populacjach), skonsolidować podstawowe końcowych wyników badania z wykorzystaniem oceny błędu systematycznego i danych zewnętrznych oraz wzmocnienia wyników niektórych głównych drugorzędowych punktów końcowych, które nie były rozstrzygające ze względu na małą liczbę próby. Ten projekt opiera się na współpracy między ekspertami w dziedzinie TSC, rzadkiej choroby o wysokiej zachorowalności, a ekspertami metodologii badań klinicznych, którzy opracowali innowacyjne metodologie, które mogą ponownie ocenić dane, które mogły być częściowo nieskuteczne, ponieważ zostały przeanalizowane przy użyciu klasycznej metodologii statystycznej jako RCT . Celem EPISTOP-IDEAL będzie ponowne wykorzystanie danych zebranych podczas badania EPISTOP, w którym porównano wpływ wczesnego (zapobiegawczego) lub późnego (standardowego) leczenia wigabatryną (lek zwykle stosowany w leczeniu padaczki o wczesnym początku u pacjentów z TSC) na pierwotne punkt końcowy badania (czas do wystąpienia napadu) między 2 grupami niemowląt włączonych do tego badania przed wystąpieniem napadów. Oprócz tych danych, od czasu zakończenia rekrutacji przez EPISTOP w 2018 r. uzyskano podobne dane. Te dane zewnętrzne są dostępne w instytucjach opieki zdrowotnej zaangażowanych w to zaproszenie i zostaną zebrane i wykorzystane w celu dostarczenia dodatkowych danych zewnętrznych. W projekcie EPISTOP-IDEAL będzie uczestniczyć 5 partnerów wykazujących się komplementarnością w zakresie wiedzy specjalistycznej, w tym koordynator EPISTOP, lider WP badania klinicznego EPISTOP, jeden członek konsorcjum EPISTOP oraz 2 ekspertów w dziedzinie metodologii, którzy opracowali innowacyjne metodologie, które zostaną wykorzystane w EPISTOP -IDEAŁ.

Opis niezaspokojonych potrzeb Do projektu EPISTOP zakwalifikowano sto jeden niemowląt. Siedmioro dzieci zostało później wykluczonych z powodu błędnej diagnozy. Zamiarem było randomizowanie wszystkich niemowląt z nieprawidłowościami w zapisie EEG do jednej z dwóch grup: jedna otrzymywała ASM z wigabatryną bezpośrednio po zmianach padaczkowych w EEG, a druga otrzymywała ten sam lek w tym samym zakresie dawek później, po wystąpieniu napadów. Jednak w niektórych krajach randomizowane badanie niemowląt nie zostało zatwierdzone przez komisję etyczną i badanie musiało zostać przeprowadzone w dwóch podgrupach: obserwacyjnej i randomizowanej. W obu zastosowano te same kryteria rozpoznania zmian padaczkowych w EEG, te same kryteria leczenia profilaktycznego lub standardowego oraz ten sam ASM (wigabatryna). Jednak liczba dzieci uczestniczących w randomizowanym ramieniu EPISTOP spadła do 53. Ponadto u części dzieci profilaktyka była niemożliwa ze względu na wczesny początek napadów przed zapisem EEG i randomizacją, a część zrezygnowano z leczenia w trakcie 24-miesięcznej obserwacji. W związku z tym 26 dzieci ukończyło badanie w ramieniu z randomizacją i 24 w podgrupie obserwacyjnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym projektu był czas do wystąpienia pierwszego napadu padaczkowego i chociaż grupy były mniejsze niż oczekiwano, ten pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty. Jeśli chodzi o statystyczną ocenę danych, konsorcjum EPISTOP zaobserwowało w danych różne efekty, których nie można jeszcze potwierdzić z powodu luki w standardowych metodologiach analizy statystycznej. Ustalenia IDEAL są uważane za pomocne w tym kontekście, dlatego wyjątkową okazją było zgłoszenie się do wspólnego projektu z ekspertami IDEAL. Utworzone konsorcjum zbada wpływ innowacyjnych metodologii w tych warunkach i posłuży jako zalążek przyszłych badań nad padaczką oraz podobnymi obszarami chorób rzadkich. Aspekty ponownej analizy obejmują a) ocenę poziomu dowodów związanych z procedurami randomizacji, b) rygorystyczne stosowanie metod ekstrapolacji, c) identyfikację najbardziej wrażliwych zmiennych odpowiedzi oraz d) ocenę i przezwyciężenie niepewności oszacowania. Po zakończeniu rekrutacji do EPISTOP większość instytucji zdrowotnych zaangażowanych w EPISTOP kontynuowała stosowanie protokołu EPISTOP w celu zapewnienia najlepszej opieki klinicznej nad niemowlętami z TSC. W związku z tym są pacjenci z TSC leczeni tym samym protokołem, stosujący w zależności od ośrodka leczenie zapobiegawcze lub standardowe i których możemy zaproponować jako dane zewnętrzne do walidacji wyników EPISTOP Opis proponowanej innowacyjnej analizy metodologicznej

Aby wykorzystać innowacyjne metody statystyczne do projektowania i analizy badań klinicznych na małych populacjach opracowanych w ramach projektu IDEAL (Hilgers i in., 2018), brane są pod uwagę następujące metody:

a) Rozwój dotyczący poziomu dowodów związanych z procedurami randomizacji b) Rygorystyczne stosowanie metod ekstrapolacji c) Metody identyfikacji najbardziej wrażliwych zmiennych odpowiedzi na badanie d) Metody oceny i przezwyciężenia niepewności oszacowań

1. Dane z randomizowanego badania klinicznego projektu EPISTOP posłużą do zbadania wpływu procesu alokacji na poziom dowodów. W szczególności określimy model biasu za pomocą polityki biasu i powiążemy model z sekwencją alokacji wynikającą z zastosowanej procedury randomizacji. Na tej podstawie jesteśmy w stanie określić ilościowo wpływ błędu systematycznego na wyniki badania wyrażony jako wartości p oraz przedziały ufności (Hilgers i in., 2018). Można to interpretować jako ocenę niepewności wyników próby. Następnie użyjemy modelu do wyprowadzenia obciążonego skorygowanego wyniku testu dla pierwszorzędowego punktu końcowego (Rückbeil, Hilgers i Heussen, 2019).

   Jest to część ponownej analizy danych z badań z randomizacją. Wyniki ponownej analizy można wykorzystać w dwóch dalszych kierunkach. Ponieważ znamy oszacowanie potencjalnego wpływu błędu systematycznego na wynik badania, opracujemy zalecenia dotyczące planowania przyszłych badań. Dotyczy to formalnej oceny procedur randomizacji w celu określenia zalecanej procedury chroniącej przed stronniczością w przyszłych badaniach. Z drugiej strony stosujemy to samo podejście do ilościowego określania wpływu błędu w obserwacyjnej części projektu EPISTOP. Jeśli wynikająca z tego wartość błędu systematycznego zidentyfikowana w badaniu z randomizacją i badaniu obserwacyjnym odpowiada sobie nawzajem, możemy połączyć oba badania, aby zwiększyć poziom dowodów. Wykorzystamy metody metaanalizy danych poszczególnych pacjentów, m.in. używając wielkości odchylenia jako współczynnika ważenia i porównaj to z innymi podejściami opisanymi poniżej. Podejście to wykracza poza zalecenia Cochrane Collaboration, gdzie ocena błędu jest na poziomie jakościowym. Błąd systematyczny może powodować potencjalną nieobserwowaną heterogeniczność, którą można wykryć za pomocą omawianej metody.

2. Ponadto w ramach projektu IDEAL opracowano innowacyjne metodologie statystyczne do porównywania dwóch lub więcej grup [odniesień], które są przydatne do ponownej analizy danych z EPISTOP w różnych kierunkach i z możliwym wzrostem dowodów statystycznych z danych. Grupy te mogą odpowiadać dwóm zabiegom w jednym badaniu klinicznym, których celem jest wykrycie różnic, lub mogą odpowiadać różnym badaniom klinicznym, których celem jest połączenie danych z różnych zasobów. W projekcie zademonstrujemy nową metodologię w obu sytuacjach. Porównamy działanie leków w dwóch grupach leczenia (leczenie wczesne i późne) w lepszy sposób za pomocą testów statystycznych do porównywania krzywych i powierzchni. Rozpoczynając od pierwszorzędowego punktu końcowego (czas do wystąpienia pierwszego napadu padaczkowego), porównamy krzywe oszacowane z modelu proporcjonalnego hazardu Coxa (odsetek pacjentów bez napadów padaczkowych i funkcja ryzyka) odpowiadające różnym grupom. W tym celu rozszerzymy metodę maksymalnego odchylenia opracowaną przez Bretza i in. (Bretz i in., 2018), Dette i in. (Dette i in., 2018), Collignon i in. (Collignon, Moellenhoff i Dette, 2019) oraz Möllenhoff i in. (Moellenhoff i in., 2018; Möllenhoff, Bretz i Dette, 2019), tak że można go zastosować do danych EPISTOP. W drugim etapie zostaną zbadane drugorzędowe punkty końcowe (takie jak czas do napadu klinicznego, czas z napadami, ryzyko hipsarytmii i skurczów niemowlęcych, czas do drugiego leku i do wystąpienia napadu od pierwszego nieprawidłowego zapisu EEG). Szczególny nacisk w tych rozważaniach kładzie się na uwzględnienie współzmiennych (takich jak objętość bulw, objętość RML, wiek itp.), co skutkuje porównaniem powierzchni. Podobne dane kliniczne i EEG zebrano w różnych ośrodkach konsorcjum EPISTOP dla pacjentów nieobjętych badaniem. Metodologia opracowana w ramach projektu IDEAL zostanie wykorzystana do sprawdzenia, czy dane te można włączyć do badania EPISTOP w celu przeprowadzenia wnioskowania statystycznego na podstawie większych zbiorów danych.
3. Aby ponownie przeanalizować dane dotyczące odpowiedzi na leczenie, zarówno w badaniu z randomizacją, jak iw badaniu obserwacyjnym zastosowane zostaną oddzielne modele podłużne, w tym modele regresji Coxa do modelowania m.in. nawracających napadów klinicznych, aby zrozumieć postęp choroby. W odniesieniu do wyniku, takiego jak wynik EEG, modelowanie danych podłużnych jest obciążone przez pułapowe lub dolne efekty danych. Można to wytłumaczyć nieliniowymi modelami efektów mieszanych, które są obecnie stosowane do oceny SARA u pacjentów z ataksją Friedreicha (Reetz i in., 2016) (Hilgers, praca w toku). Ulepszone budowanie modelu zostanie wykorzystane do zilustrowania prognoz dotyczących obliczania wielkości próby, podobnie jak prace z powodzeniem zastosowane w Friedrich Ataxia (Reetz i in., 2019).

Na koniec użyjemy metod uśredniania modeli, metodologii testów ładowania początkowego i permutacji w zaawansowanych modelach statystycznych, aby przezwyciężyć niepewność spowodowaną błędem systematycznym w pomiarach. Ponieważ metodologia ta jest obecnie słabo rozwinięta, łączy ona badania dwóch grup ekspertów IDEAL, kierowanych przez profesora Dette'a i profesora Hilgersa.