Hergebruik van dataset van klinische proeven met statistische methodologieën die zijn toegesneden op klinische proeven bij zeldzame ziekten (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (EPISTOP dataset van klinische studies hergebruikt met statistische methodologieën op maat gemaakt voor klinische studies bij zeldzame ziekten). om de bruikbaarheid en het vermogen van de nieuw ontwikkelde statistische methodologieën voor klinische proeven bij zeldzame ziekten te tonen en hoe ze kunnen helpen om de resultaten van de gerandomiseerde klinische proeven (RCT) beter te consolideren. CT's worden vaak uitgevoerd met standaard klassieke methodologieën die niet specifiek zijn voor zeldzame ziekten, wat resulteert in een verlies van vermogen om positieve effecten te laten zien of in het onvermogen om alle vragen te beantwoorden die patiënten, clinici en regelgevende instanties moeten krijgen van therapieproeven. Deze oproep zal profiteren van een uitzonderlijke reeks gegevens die longitudinaal zijn verzameld bij patiënten met TSC tijdens het EPISTOP-project (2013-2019) en daarna, aangezien de klinische follow-up van patiënten wordt voortgezet volgens het EPISTOP-protocol en hetzelfde geneesmiddel (vigabatrine) gebruikt met de hetzelfde doseringsbereik. EPISTOP-IDEAL beoogt, via een samenwerking tussen EPISTOP-coördinator en leden en deskundige statistici van IDEAL (Integrated DEsign and AnaLysis of clinical trials in Small eindpuntresultaten van het onderzoek met behulp van bias-evaluatie en externe gegevens en om de resultaten te versterken van enkele belangrijke secundaire eindpunten die niet overtuigend waren vanwege het kleine aantal monsters. Dit project is gebaseerd op samenwerking tussen experts op het gebied van TSC, een zeldzame ziekte met een hoge morbiditeit, en experts op het gebied van klinische proefmethodologieën die innovatieve methodologieën hebben ontwikkeld die gegevens opnieuw kunnen evalueren die mogelijk deels niet efficiënt waren omdat ze werden geanalyseerd met klassieke statistische methodologie als RCT's. . EPISTOP-IDEAL zal ernaar streven de gegevens te hergebruiken die zijn verzameld tijdens de EPISTOP-studie waarin de impact van een vroege (preventieve) of late (standaard) behandeling met vigabatrine (het geneesmiddel dat gewoonlijk wordt gebruikt om epilepsie met een vroeg begin bij patiënten met TSC te behandelen) op de primaire eindpunt van de proef (tijd tot aanvang van de aanvallen) tussen 2 groepen baby's die deelnamen aan deze proef vóór het begin van de aanvallen. Naast deze gegevens zijn er vergelijkbare gegevens verkregen sinds het einde van de rekrutering van EPISTOP in 2018. Deze externe gegevens zijn beschikbaar in de bij deze oproep betrokken gezondheidsinstellingen en zullen worden verzameld en gebruikt om aanvullende externe gegevens aan te leveren. Het EPISTOP-IDEAL-project zal 5 partners omvatten die complementariteit in expertise tonen, waaronder de coördinator van EPISTOP, de WP-leider van de EPISTOP klinische studie, een lid van het EPISTOP-consortium en 2 experts in methodologieën die de innovatieve methodologieën hebben ontwikkeld die zullen worden gebruikt in EPISTOP -IDEAAL.

Beschrijving van de onvervulde behoefte(n) Honderdeneen baby's namen deel aan het EPISTOP-project. Zeven kinderen werden later uitgesloten vanwege een verkeerde diagnose. Het was de bedoeling om alle baby's met EEG-afwijkingen te randomiseren in een van de twee armen: de ene kreeg ASM met vigabatrine onmiddellijk na epileptische veranderingen op de EEG, en de tweede kreeg hetzelfde medicijn met hetzelfde dosisbereik later, na het begin van de aanvallen. In sommige landen werd de gerandomiseerde studie bij zuigelingen echter niet goedgekeurd door de ethische commissie en moest de studie worden uitgevoerd met twee subgroepen: observationele en gerandomiseerde subgroepen. Bij beide werden dezelfde criteria voor de diagnose van epileptische veranderingen op EEG, dezelfde criteria voor preventieve of standaardbehandeling en dezelfde ASM (vigabatrine) gebruikt. Het aantal kinderen dat deelnam aan de gerandomiseerde arm van EPISTOP daalde echter tot 53. Bovendien was preventieve behandeling bij sommige kinderen niet haalbaar vanwege het vroege begin van de aanvallen vóór de EEG-opname en de randomisatie, en sommige anderen stopten tijdens de follow-up van 24 maanden. Daarom voltooiden 26 kinderen het onderzoek in de gerandomiseerde arm en 24 in de observationele subgroep. Het primaire eindpunt van het project was de tijd tot de eerste aanval en hoewel de groepen kleiner waren dan verwacht, werd aan dit primaire eindpunt voldaan. Met betrekking tot de statistische evaluatie van de gegevens heeft het EPISTOP-consortium verschillende effecten in de gegevens waargenomen, die nog niet konden worden bevestigd vanwege een hiaat in de standaard statistische analysemethoden. De bevindingen van IDEAL worden in deze context als nuttig beschouwd, dus een unieke kans was om te solliciteren voor een gezamenlijk project met de experts van IDEAL. Het gevormde consortium zal het effect van innovatieve methodologieën in deze omgevingen onderzoeken en dient als kern voor toekomstige studies op het gebied van epilepsie en vergelijkbare zeldzame ziektegebieden. Aspecten van heranalyse omvatten a) Beoordeel het niveau van bewijs gekoppeld aan randomisatieprocedures, b) Rigoureus gebruik van methoden voor extrapolatie, c) Identificeer de meest gevoelige responsvariabelen en d) Beoordeel en overwin onzekerheid in schatting. Nadat de EPISTOP-inschrijving was voltooid, gingen de meeste zorginstellingen die bij EPISTOP betrokken waren door met het gebruik van het EPISTOP-protocol voor de beste klinische zorg voor baby's met TSC. Daarom zijn er patiënten met TSC die hetzelfde protocol volgen, afhankelijk van het centrum de preventieve of de standaardbehandeling gebruiken en die we kunnen voorstellen als externe gegevens voor validatie van EPISTOP-resultaten Beschrijving van de voorgestelde innovatieve methodologische analyse

Om de innovatieve statistische methoden te gebruiken voor het ontwerpen en analyseren van klinische onderzoeken met kleine populaties die zijn ontwikkeld onder de paraplu van het IDEAL-project (Hilgers et al., 2018), worden de volgende methoden overwogen:

a) Ontwikkeling met betrekking tot het niveau van bewijs gekoppeld aan randomisatieprocedures b) Rigoureus gebruik van methoden voor extrapolatie c) Methoden om de meest gevoelige responsvariabelen van het onderzoek te identificeren d) Methoden om onzekerheid in schattingen te beoordelen en te overwinnen

1. De gegevens van de gerandomiseerde klinische studie van het EPISTOP-project zullen worden gebruikt om de impact van het toewijzingsproces op het bewijsniveau te onderzoeken. In het bijzonder zullen we een bias-model specificeren met behulp van het biasing-beleid en het model relateren aan de toewijzingsvolgorde die voortvloeit uit de toegepaste randomisatieprocedure. Op basis hiervan kunnen we de impact van bias op de onderzoeksresultaten kwantificeren, uitgedrukt in p-waarden en betrouwbaarheidsintervallen (Hilgers et al., 2018). Dit kan worden geïnterpreteerd als onzekerheidsevaluatie van proefresultaten. Vervolgens zullen we het model gebruiken om het vertekend gecorrigeerde testresultaat op het primaire eindpunt af te leiden (Rückbeil, Hilgers en Heussen, 2019).

   Dit is het deel van de heranalyse van de gerandomiseerde studiegegevens. De bevindingen van de heranalyse kunnen in twee verdere richtingen worden gebruikt. Aangezien we een schatting kennen van de potentiële impact van bias op het studieresultaat, zullen we aanbevelingen afleiden voor het plannen van toekomstige onderzoeken. Dit betreft de formele evaluatie van randomisatieprocedures om de aanbevolen procedure ter bescherming tegen bias in een toekomstig onderzoek te identificeren. Aan de andere kant gebruiken we dezelfde aanpak om de impact van bias te kwantificeren in het observatiegedeelte van het EPISTOP-project. Als de resulterende mate van vertekening die is geïdentificeerd in de gerandomiseerde en de observationele trial met elkaar overeenkomen, mogen we beide trials poolen om het bewijsniveau te verhogen. We zullen meta-analysemethoden voor individuele patiëntgegevens gebruiken, b.v. gebruik de hoeveelheid Bias als wegingsfactor en vergelijk dit met andere hieronder beschreven benaderingen. De aanpak valt buiten de aanbeveling van de Cochrane Collaboration, waar de evaluatie van bias op kwalitatief niveau plaatsvindt. Bias kan potentiële niet-waargenomen heterogeniteit veroorzaken die met de huidige methode kan worden gedetecteerd.

2. Verder werden binnen het IDEAL-project enkele innovatieve statistische methodologieën ontwikkeld om twee of meer groepen [referenties] te vergelijken die nuttig zijn om de gegevens van de EPISTOP opnieuw te analyseren in verschillende richtingen en met een mogelijke toename van statistisch bewijs uit de gegevens. Deze groepen kunnen overeenkomen met twee behandelingen in één klinische studie met als doel verschillen op te sporen, of ze kunnen overeenkomen met verschillende klinische onderzoeken met als doel de gegevens uit verschillende bronnen te combineren. In het project demonstreren we de nieuwe methodiek in beide situaties. We zullen het effect van medicatie in de twee behandelingsgroepen (vroege versus late behandeling) beter vergelijken met behulp van statistische tests voor het vergelijken van rondingen en oppervlakken. Beginnend met het primaire eindpunt (tijd tot eerste aanval), zullen we de curves vergelijken die zijn geschat op basis van het Cox-proportionele risicomodel (percentage aanvalsvrije patiënten en risicofunctie) die overeenkomen met verschillende groepen. Voor dit doel zullen we de maximale afwijkingsbenadering, ontwikkeld in Bretz et al., uitbreiden. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff en Dette, 2019) en Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al.,2018; Möllenhoff, Bretz en Dette, 2019), zodat het kan worden toegepast op EPISTOP-gegevens. In een tweede stap zullen secundaire eindpunten (zoals tijd tot klinische aanvallen, tijd met aanvallen, risico op hypsaritmie en infantiele spasmen, tijd tot tweede geneesmiddel en tot aanvang van aanvallen vanaf het eerste abnormale EEG) worden onderzocht. Een bijzondere focus in deze overwegingen is de opname van covariaten (zoals knolvolume, RML-volume, leeftijd enz.), wat resulteert in de vergelijking van oppervlakken. Vergelijkbare klinische en EEG-gegevens werden verzameld in verschillende centra van het EPISTOP-consortium voor patiënten die niet in de studie waren opgenomen. De in IDEAL ontwikkelde methodologie zal worden gebruikt om te valideren of deze gegevens kunnen worden opgenomen in de EPISTOP-studie om statistische gevolgtrekkingen uit te voeren op basis van grotere gegevenssets.
3. Om de responsgegevens op de behandeling opnieuw te analyseren, zullen zowel voor de gerandomiseerde als voor de observationele trial afzonderlijke longitudinale modellen worden toegepast, waaronder Cox-regressiemodellen om b.v. terugkerende klinische aanvallen om de ziekteprogressie te begrijpen. Met betrekking tot scores, zoals de EEG-score, wordt longitudinale gegevensmodellering vertekend door plafond- of vloereffecten van gegevens. Dit kan worden verklaard in niet-lineaire modellen met gemengde effecten die momenteel worden toegepast op de SARA-score bij patiënten met ataxie van Friedreich (Reetz et al., 2016) (Hilgers, work in progress). De verbeterde modelbouw zal worden gebruikt om projecties over de berekening van de steekproefomvang te illustreren, vergelijkbaar met het werk dat met succes is toegepast in Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Ten slotte zullen we modelmiddelingsmethoden, bootstrap- en permutatietestmethodologieën gebruiken in geavanceerde statistische modellen om de onzekerheid veroorzaakt door vertekening in metingen te overwinnen. Omdat deze methodologie momenteel onderontwikkeld is, combineert ze het onderzoek van de twee IDEAL-expertgroepen onder leiding van professor Dette en professor Hilgers.