Повторное использование набора данных клинических испытаний со статистическими методологиями, адаптированными для клинических испытаний редких заболеваний (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (повторное использование набора данных клинических испытаний EPISTOP со статистическими методологиями, адаптированными для клинических испытаний редких заболеваний). цели показать удобство использования и возможности недавно разработанных статистических методологий для клинических испытаний редких заболеваний и то, как они могут помочь лучше консолидировать результаты рандомизированных клинических испытаний (РКИ). КТ часто выполняются с использованием стандартных классических методик, не специфичных для редких заболеваний, что приводит к потере возможности показать положительный эффект или к неспособности ответить на все вопросы, которые пациенты, врачи и регулирующие органы должны получить в ходе испытаний терапии. Этот вызов будет полезен благодаря исключительному набору данных, собранных в продольном направлении у пациентов с TSC во время проекта EPISTOP (2013-2019 гг.) тот же диапазон доз. Целью EPISTOP-IDEAL является сотрудничество между координатором и членами EPISTOP и экспертами-статистиками из IDEAL (Интегрированный дизайн и анализ клинических испытаний в небольших группах населения, предыдущий проект ЕС по методологиям, разработанным для испытаний в небольших популяциях), консолидировать первичные конечные результаты исследования с использованием оценки смещения и внешних данных, а также для усиления результатов некоторых основных вторичных конечных точек, которые не были окончательными из-за небольшого количества выборки. Этот проект основан на сотрудничестве между экспертами по TSC, редкому заболеванию с высокой заболеваемостью, и экспертами по методологиям клинических испытаний, которые разработали инновационные методологии, которые могут переоценить данные, которые могли быть частично неэффективными, поскольку они были проанализированы с помощью классической статистической методологии как РКИ. . EPISTOP-IDEAL будет стремиться повторно использовать данные, собранные в ходе исследования EPISTOP, в котором сравнивалось влияние раннего (превентивного) или позднего (стандартного) лечения вигабатрином (препарат, обычно используемый для лечения эпилепсии с ранним началом у пациентов с ТС) на первичный конечная точка исследования (время до начала припадков) между 2 группами младенцев, включенных в это исследование, до начала припадков. В дополнение к этим данным, аналогичные данные были получены после завершения набора в EPISTOP в 2018 году. Эти внешние данные доступны в учреждениях здравоохранения, участвующих в этом конкурсе, и будут собираться и использоваться для предоставления дополнительных внешних данных. В проект EPISTOP-IDEAL войдут 5 партнеров, демонстрирующих взаимодополняемость в экспертных знаниях, в том числе координатор EPISTOP, руководитель клинического исследования EPISTOP, один член консорциума EPISTOP и 2 эксперта по методологиям, разработавшим инновационные методологии, которые будут использоваться в EPISTOP. -ИДЕАЛЬНО.

Описание неудовлетворенной(ых) потребности(й) В проект EPISTOP был включен 101 младенец. Семь детей позже были исключены из-за ошибочного диагноза. Намерение состояло в том, чтобы рандомизировать всех младенцев с нарушениями ЭЭГ в одну из двух групп: одна получала АСМ с вигабатрином сразу после эпилептических изменений на ЭЭГ, а вторая получала тот же препарат в том же диапазоне доз позже, после начала судорог. Однако в некоторых странах рандомизированное исследование у младенцев не было одобрено комитетом по этике, и исследование пришлось проводить с двумя подгруппами: обсервационной и рандомизированной подгруппами. В обоих случаях использовались одни и те же критерии диагностики эпилептических изменений на ЭЭГ, одни и те же критерии профилактического или стандартного лечения и один и тот же АСМ (вигабатрин). Однако количество детей, участвующих в рандомизированной группе EPISTOP, уменьшилось до 53. Кроме того, у некоторых детей профилактическое лечение было невозможным из-за раннего начала судорог до регистрации ЭЭГ и рандомизации, а у некоторых детей выбытие в течение 24-месячного наблюдения. Таким образом, 26 детей завершили исследование в рандомизированной группе и 24 — в подгруппе наблюдения. Первичной конечной точкой проекта было время до первого припадка, и хотя группы были меньше, чем ожидалось, эта первичная конечная точка была достигнута. Что касается статистической оценки данных, консорциум EPISTOP наблюдал различные эффекты в данных, которые еще не могли быть подтверждены из-за пробелов в стандартных методологиях статистического анализа. Выводы IDEAL считаются полезными в этом контексте, поэтому у нас появилась уникальная возможность подать заявку на участие в совместном проекте с экспертами IDEAL. Сформированный консорциум будет изучать влияние инновационных методологий в этих условиях и послужит ядром для будущих исследований эпилепсии, а также аналогичных областей редких заболеваний. Аспекты повторного анализа включают а) оценку уровня доказательств, связанных с процедурами рандомизации, б) строгое использование методов экстраполяции, в) определение наиболее чувствительных переменных ответа и г) оценку и преодоление неопределенности в оценке. После завершения регистрации в EPISTOP большинство медицинских учреждений, участвующих в EPISTOP, продолжали использовать протокол EPISTOP для наилучшего клинического ухода за младенцами с TSC. Следовательно, есть пациенты с TSC, которым следуют один и тот же протокол, используя в зависимости от центра профилактическое или стандартное лечение, и мы можем предложить их в качестве внешних данных для проверки результатов EPISTOP. Описание предлагаемого инновационного методологического анализа.

Для использования инновационных статистических методов для разработки и анализа клинических испытаний с небольшой популяцией, разработанных в рамках проекта IDEAL (Hilgers et al., 2018), рассматриваются следующие методы:

a) Развитие уровня доказательности, связанное с процедурами рандомизации b) Строгое использование методов экстраполяции c) Методы определения наиболее чувствительных переменных ответа на исследование d) Методы оценки и преодоления неопределенности в оценках

1. Данные рандомизированного клинического исследования проекта EPISTOP будут использоваться для изучения влияния процесса распределения на уровень доказательности. В частности, мы укажем модель смещения, используя политику смещения, и свяжем модель с последовательностью распределения, полученной в результате примененной процедуры рандомизации. На основании этого мы можем количественно оценить влияние систематической ошибки на результаты исследования, выраженные в виде p-значений, а также доверительных интервалов (Hilgers et al., 2018). Это можно интерпретировать как оценку неопределенности результатов испытаний. Затем мы будем использовать модель для получения скорректированного смещенного результата теста по основной конечной точке (Rückbeil, Hilgers and Heussen, 2019).

   Это часть повторного анализа данных рандомизированных исследований. Результаты реанализа можно использовать еще в двух направлениях. Поскольку мы знаем оценку потенциального влияния предвзятости на результат исследования, мы получим рекомендации для планирования будущих испытаний. Это касается формальной оценки процедур рандомизации для определения рекомендуемой процедуры, защищающей от систематической ошибки в будущем исследовании. С другой стороны, мы используем тот же подход для количественной оценки влияния предвзятости в наблюдательной части проекта EPISTOP. Если результирующая величина систематической ошибки, выявленная в рандомизированном и обсервационном испытаниях, соответствует друг другу, нам разрешается объединить оба испытания для повышения уровня доказательности. Мы будем использовать методы метаанализа данных отдельных пациентов, например. используя величину смещения в качестве весового коэффициента, и сравните это с другими подходами, описанными ниже. Этот подход выходит за рамки рекомендаций Кокрановского сотрудничества, где оценка систематической ошибки проводится на качественном уровне. Смещение может привести к потенциальной ненаблюдаемой неоднородности, которую можно обнаружить с помощью имеющегося метода.

2. Кроме того, в рамках проекта IDEAL были разработаны некоторые инновационные статистические методологии для сравнения двух или более групп [эталонов], которые полезны для повторного анализа данных EPISTOP в разных направлениях и с возможным увеличением статистических данных из данных. Эти группы могут либо соответствовать двум видам лечения в одном клиническом испытании с целью выявления различий, либо они могут соответствовать разным клиническим исследованиям с целью объединения данных из разных источников. В проекте мы продемонстрируем новую методологию в обеих ситуациях. Мы сравним эффект лечения в двух группах лечения (раннее лечение против позднего) лучше, используя статистические тесты для сравнения кривых и поверхностей. Начиная с первичной конечной точки (время до первого припадка), мы сравним кривые, рассчитанные по модели пропорциональных рисков Кокса (процент пациентов без припадков и функция риска), соответствующие различным группам. С этой целью мы расширим подход максимального отклонения, разработанный в Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff and Dette, 2019) и Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz and Dette, 2019), чтобы его можно было применить к данным EPISTOP. На втором этапе будут исследованы вторичные конечные точки (такие как время до клинических судорог, время с судорогами, риск гипсаритмии и инфантильных спазмов, время до приема второго препарата и до начала судорог после первой аномальной ЭЭГ). Особое внимание в этих соображениях уделяется включению ковариат (таких как объем клубня, объем RML, возраст и т. д.), что приводит к сравнению поверхностей. Аналогичные клинические данные и данные ЭЭГ были собраны в разных центрах консорциума EPISTOP для пациентов, не включенных в исследование. Методология, разработанная в IDEAL, будет использоваться для проверки возможности включения этих данных в исследование EPISTOP для проведения статистических выводов на основе больших наборов данных.
3. Чтобы повторно проанализировать данные об ответе на лечение, для рандомизированного, а также для обсервационного исследования будут применяться отдельные продольные модели, включая модели регрессии Кокса для моделирования, например. повторяющиеся клинические судорожные припадки, чтобы понять прогрессирование заболевания. Что касается оценки, такой как оценка ЭЭГ, моделирование продольных данных смещено из-за влияния данных на потолок или пол. Это можно объяснить в нелинейных моделях смешанных эффектов, которые в настоящее время применяются к шкале SARA у пациентов с атаксией Фридрейха (Reetz et al., 2016) (Hilgers, работа в процессе). Усовершенствованное построение модели будет использоваться для иллюстрации прогнозов расчета размера выборки, аналогичных работе, успешно примененной в Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Наконец, мы будем использовать методы усреднения моделей, методологии бутстрап-тестирования и проверки перестановок в продвинутых статистических моделях, чтобы преодолеть неопределенность, вызванную погрешностью измерений. Поскольку эта методология в настоящее время недостаточно разработана, она объединяет исследования двух групп экспертов IDEAL под руководством профессора Детте и профессора Хильгерса.