희귀 질환의 임상 시험에 맞춤화된 통계적 방법론을 통한 임상 시험 데이터 세트 재사용 (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL(희귀 질환에 대한 임상 시험에 맞춤화된 통계적 방법론으로 EPISTOP 임상 시험 데이터 세트 재사용).목표 희귀 질환에 대한 임상 시험을 위해 새로 개발된 통계 방법론의 유용성과 기능 및 무작위 임상 시험(RCT)의 결과를 더 잘 통합하는 데 어떻게 도움이 될 수 있는지 보여줍니다. CT는 종종 희귀 질환에 특화되지 않은 표준 고전적 방법론으로 수행되어 긍정적인 효과를 보여줄 수 있는 능력을 상실하거나 환자, 임상의 및 규제 기관이 치료 시험에서 얻어야 하는 모든 질문에 답할 수 없습니다. 이 전화는 EPISTOP 프로젝트(2013-2019) 동안 TSC 환자에서 종적으로 수집된 예외적인 데이터 세트와 환자의 임상 추적이 EPISTOP 프로토콜에 따라 계속되고 동일한 약물(vigabatrin)과 동일한 복용량 범위. EPISTOP-IDEAL은 EPISTOP 코디네이터와 IDEAL(소규모 집단 임상시험의 통합 설계 및 분석, 소규모 집단 임상시험을 위해 개발된 방법론에 대한 이전 EU 프로젝트)의 전문 통계학자와 회원 간의 협력을 통해 기본 데이터를 통합하는 것을 목표로 합니다. 편향 평가 및 외부 데이터를 사용하여 시험의 종점 결과를 평가하고 샘플 수가 적어 결정적이지 않은 일부 주요 2차 종점의 결과를 강화합니다. 본 프로젝트는 이환율이 높은 희귀질환인 TSC 전문가와 RCT라는 고전적인 통계적 방법론으로 분석하여 부분적으로 효율성이 부족할 수 있는 데이터를 재평가할 수 있는 혁신적인 방법론을 개발한 임상시험 방법론 전문가 간의 협업을 기반으로 합니다. . EPISTOP-IDEAL은 Vigabatrin(TSC 환자의 초기 발병 간질 치료에 일반적으로 사용되는 약물)에 의한 초기(예방) 또는 후기(표준) 치료가 일차적 치료에 미치는 영향을 비교한 EPISTOP 시험 중에 수집된 데이터를 재사용하는 것을 목표로 합니다. 발작이 시작되기 전에 이 실험에 등록된 유아의 두 그룹 사이의 실험 종료 시점(발작 시작까지의 시간). 이러한 데이터 외에도 2018년 EPISTOP 채용 종료 이후 유사한 데이터가 수집되었습니다. 이러한 외부 데이터는 이 통화와 관련된 의료 기관에서 사용할 수 있으며 추가 외부 데이터를 제공하기 위해 수집 및 사용됩니다. EPISTOP-IDEAL 프로젝트에는 EPISTOP의 코디네이터, EPISTOP 임상 시험의 WP 리더, EPISTOP 컨소시엄의 구성원 1명, EPISTOP에 사용될 혁신적인 방법론을 개발한 방법론 전문가 2명을 포함하여 전문성에서 상호 보완성을 보이는 5개의 파트너가 포함됩니다. -이상적인.

충족되지 않은 요구 사항에 대한 설명 101명의 유아가 EPISTOP 프로젝트에 등록되었습니다. 7명의 아이들은 나중에 오진으로 제외되었다. 의도는 EEG 이상이 있는 모든 영아를 두 팔 중 하나로 무작위 배정하는 것이었습니다. 한 팔은 EEG의 간질 변화 직후에 비가바트린과 함께 ASM을 투여받았고, 두 번째 팔은 발작이 시작된 후 동일한 용량 범위의 동일한 약물을 나중에 받았습니다. 그러나 일부 국가에서는 영아에 대한 무작위 연구가 윤리위원회의 승인을 받지 못했고 연구는 두 개의 하위 그룹(관찰 및 무작위 하위 그룹)으로 수행되어야 했습니다. 둘 다 EEG의 간질 변화 진단에 대한 동일한 기준, 예방 또는 표준 치료에 대한 동일한 기준 및 동일한 ASM(vigabatrin)이 사용되었습니다. 그러나 EPISTOP의 무작위 부문에 참여하는 어린이의 수는 53명으로 감소했습니다. 더욱이, 일부 아동의 경우 EEG 기록 및 무작위배정 이전에 발작이 조기에 시작되어 24개월 추적 기간 동안 누락된 일부 아동으로 인해 예방적 치료가 불가능했습니다. 따라서 26명의 어린이가 무작위 그룹에서, 24명의 어린이가 관찰 하위 그룹에서 연구를 완료했습니다. 프로젝트의 1차 종점은 첫 발작 시간이었고 그룹이 예상보다 작았지만 이 1차 종점을 충족했습니다. 데이터의 통계적 평가와 관련하여 EPISTOP 컨소시엄은 표준 통계 분석 방법론의 차이로 인해 아직 확인할 수 없는 데이터에서 다양한 영향을 관찰했습니다. IDEAL의 연구 결과는 이러한 맥락에서 도움이 되는 것으로 간주되므로 IDEAL의 전문가와 공동 프로젝트에 적용할 수 있는 독특한 기회가 있었습니다. 형성된 컨소시엄은 이러한 상황에서 혁신적인 방법론의 효과를 탐구하고 간질 및 유사한 희귀 질환 분야의 향후 연구를 위한 핵심 역할을 할 것입니다. 재분석의 측면에는 다음이 포함됩니다. EPISTOP 등록 완료 후, EPISTOP에 관련된 대부분의 의료 기관은 TSC가 있는 유아의 임상적 최선의 치료를 위해 EPISTOP 프로토콜을 계속 사용했습니다. 따라서 센터에 따라 예방 또는 표준 치료를 사용하는 동일한 프로토콜을 따르는 TSC 환자가 있으며 EPISTOP 결과 검증을 위한 외부 데이터로 제안할 수 있습니다. 제안된 혁신적인 방법론 분석에 대한 설명

IDEAL 프로젝트(Hilgers et al., 2018)의 산하에서 개발된 소규모 인구 임상 시험을 설계하고 분석하기 위해 혁신적인 통계 방법을 사용하기 위해 다음 방법을 고려합니다.

a) 무작위배정 절차와 관련된 증거 수준에 관한 개발 b) 외삽 방법의 엄격한 사용 c) 시험에서 가장 민감한 반응 변수를 식별하는 방법 d) 추정치의 불확실성을 평가하고 극복하는 방법

1. EPISTOP 프로젝트의 무작위 임상 시험 데이터는 할당 프로세스가 증거 수준에 미치는 영향을 조사하는 데 사용됩니다. 특히 편향 정책을 사용하여 편향 모델을 지정하고 모델을 적용된 무작위화 절차의 결과인 할당 순서와 연관시킬 것입니다. 이를 바탕으로 우리는 신뢰 구간뿐만 아니라 p-값으로 표현된 연구 결과에 대한 편향의 영향을 정량화할 수 있습니다(Hilgers et al., 2018). 이는 시험결과의 불확실성 평가로 해석할 수 있다. 그런 다음 이 모델을 사용하여 1차 종점에 대한 편향된 수정 테스트 결과를 도출합니다(Rückbeil, Hilgers 및 Heussen, 2019).

   무작위 임상시험 데이터를 재분석하는 부분입니다. 재분석 결과는 두 가지 방향으로 더 사용될 수 있습니다. 연구 결과에 대한 비뚤림의 잠재적 영향에 대한 추정치를 알고 있으므로 향후 시험 계획을 위한 권장 사항을 도출할 것입니다. 이것은 향후 연구에서 편견으로부터 보호하는 권장 절차를 식별하기 위한 무작위 절차의 공식적인 평가와 관련이 있습니다. 다른 한편으로, 우리는 EPISTOP 프로젝트의 관찰 부분에서 편향의 영향을 정량화하기 위해 동일한 접근 방식을 사용합니다. 무작위 임상시험과 관찰 임상시험에서 확인된 비뚤림의 결과가 서로 일치하는 경우 두 임상시험을 통합하여 근거 수준을 높일 수 있습니다. 개별 환자 데이터 메타 분석 방법을 사용합니다. 바이어스 양을 가중 계수로 사용하고 이를 아래에 설명된 다른 접근 방식과 비교합니다. 이 접근법은 비뚤림 평가가 질적 수준에 있는 Cochrane Collaboration의 권장 사항을 넘어선 것입니다. 편향은 당면한 방법으로 감지할 수 있는 잠재적인 관찰되지 않은 이질성을 유발할 수 있습니다.

2. 또한, IDEAL 프로젝트 내에서 EPISTOP의 데이터를 다른 방향으로 재분석하고 데이터에서 통계적 증거의 가능한 증가를 재분석하는 데 유용한 두 개 이상의 그룹[참조]을 비교하기 위해 몇 가지 혁신적인 통계 방법론이 개발되었습니다. 이러한 그룹은 차이를 감지하는 것을 목표로 하는 하나의 임상 시험에서 두 가지 치료에 해당하거나 다른 리소스의 데이터를 결합하는 것을 목표로 하는 다른 임상 연구에 해당할 수 있습니다. 프로젝트에서 우리는 두 가지 상황 모두에서 새로운 방법론을 보여줄 것입니다. 곡선과 표면을 비교하기 위한 통계 테스트를 사용하여 더 나은 방식으로 두 치료 그룹(초기 대 후기 치료)에서 약물의 효과를 비교할 것입니다. 1차 종점(첫 발작까지의 시간)부터 시작하여 서로 다른 그룹에 해당하는 Cox 비례 위험 모델(발작이 없는 환자의 백분율 및 위험 함수)에서 추정된 곡선을 비교할 것입니다. 이를 위해 Bretz 등에서 개발한 최대 편차 접근법을 확장할 것입니다. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff 및 Dette, 2019) 및 Möllenhoff 외. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz and Dette, 2019) EPISTOP 데이터에 적용할 수 있습니다. 두 번째 단계에서는 이차 종점(임상 발작까지의 시간, 발작이 있는 시간, 부정맥 및 영아 경련의 위험, 두 번째 약물까지의 시간 및 첫 번째 비정상 EEG에서 발작이 시작되기까지의 시간)을 조사할 것입니다. 이러한 고려 사항의 특정 초점은 공변량(예: 결절 부피, RML 부피, 연령 등)을 포함하여 표면을 비교하는 것입니다. 시험에 포함되지 않은 환자를 위해 EPISTOP 컨소시엄의 여러 센터에서 유사한 임상 및 EEG 데이터를 수집했습니다. IDEAL에서 개발된 방법론은 이러한 데이터가 더 큰 데이터 세트를 기반으로 통계적 추론을 수행하기 위해 EPISTOP 연구에 포함될 수 있는지 검증하는 데 사용됩니다.
3. 치료에 대한 반응 데이터를 재분석하기 위해 무작위 및 관찰 시험에 대해 Cox 회귀 모델을 포함하여 별도의 종단 모델이 적용됩니다. 질병 진행을 이해하기 위한 재발성 임상 발작 사건. EEG 점수와 같은 점수와 관련하여 종단 데이터 모델링은 데이터의 천장 또는 바닥 효과에 의해 편향됩니다. 이는 현재 Friedreich 운동 실조증 환자의 SARA 점수에 적용되는 비선형 혼합 효과 모델에서 설명할 수 있습니다(Reetz et al., 2016)(Hilgers, 작업 진행 중). 개선된 모델 구축은 프리드리히 실조증(Reetz et al., 2019)에 성공적으로 적용된 작업과 유사한 샘플 크기 계산에 대한 예측을 설명하는 데 사용될 것입니다.

마지막으로 고급 통계 모델에서 모델 평균화 방법, 부트스트랩 및 순열 테스트 방법론을 사용하여 측정의 편향으로 인한 불확실성을 극복합니다. 이 방법론은 현재 저개발 상태이므로 Dette 교수와 Hilgers 교수가 이끄는 두 IDEAL 전문가 그룹의 연구를 결합합니다.