Kliinisten tutkimusten tietojoukon uudelleenkäyttö tilastollisilla menetelmillä, jotka on räätälöity harvinaisten sairauksien kliinisiin tutkimuksiin (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (Epistopin kliinisen tutkimusaineiston uudelleenkäyttö tilastollisilla menetelmillä, jotka on räätälöity harvinaisten sairauksien kliinisiin tutkimuksiin). osoittaa uusien tilastollisten menetelmien käyttökelpoisuuden ja kyvyn harvinaisten sairauksien kliinisiin tutkimuksiin ja miten ne voivat auttaa vahvistamaan paremmin satunnaistettujen kliinisten tutkimusten (RCT) tuloksia. TT:t tehdään usein tavanomaisilla klassisilla menetelmillä, jotka eivät ole spesifisiä harvinaisille sairauksille, mikä johtaa positiivisten vaikutusten osoittamiseen tai kyvyttömyyteen vastata kaikkiin kysymyksiin, jotka potilaiden, kliinikoiden ja sääntelyviranomaisten on saatava hoitokokeista. Tässä ehdotuspyynnössä hyödynnetään poikkeuksellista dataa, joka on kerätty pitkittäisesti TSC-potilaista EPISTOP-projektin (2013-2019) aikana ja sen jälkeen, koska potilaiden kliininen seuranta jatkuu EPISTOP-protokollan mukaisesti ja samaa lääkettä (vigabatriinia) käyttäen samat annokset. EPISTOP-IDEAL pyrkii EPISTOP-koordinaattorin sekä jäsenten ja asiantuntijatilastoasiantuntijoiden yhteistyöllä IDEAL-hankkeesta (Integrated DEsign and AnaLysis of kliinisten tutkimusten pienissä väestöryhmissä, aikaisemmasta pienissä populaatioissa suoritettaviin tutkimuksiin kehitettyjä menetelmiä koskevasta EU-hankkeesta) yhdistämällä kokeilun loppupistetulokset käyttämällä harhaarviointia ja ulkoisia tietoja sekä vahvistaa joidenkin tärkeimpien toissijaisten päätepisteiden tuloksia, jotka eivät olleet ratkaisevia otoksen pienen määrän vuoksi. Tämä projekti perustuu harvinaisen korkean sairastuvuuden omaavan TSC-sairauden asiantuntijoiden ja kliinisten tutkimusten metodologioiden asiantuntijoiden väliseen yhteistyöhön, joka kehitti innovatiivisia menetelmiä, joilla voidaan arvioida uudelleen tietoja, jotka ovat saaneet olla osittain tehottomia, koska se analysoitiin klassisilla tilastollisilla metodologioilla RCT:inä. . EPISTOP-IDEAL pyrkii käyttämään uudelleen EPISTOP-tutkimuksessa kerättyjä tietoja, joissa verrattiin varhaisen (ennaltaehkäisevän) tai myöhäisen (normaali) hoidon vaikutusta Vigabatriinilla (lääke, jota käytetään tavallisesti varhaisen epilepsian hoitoon potilailla, joilla on TSC) tutkimuksen loppupiste (aika kohtauksen alkamiseen) 2 tähän tutkimukseen otetun vauvaryhmän välillä ennen kohtausten alkamista. Näiden tietojen lisäksi vastaavia tietoja on saatu EPISTOPin rekrytoinnin päättymisestä vuonna 2018. Nämä ulkoiset tiedot ovat saatavilla tähän ehdotuspyyntöön osallistuvissa terveydenhuoltolaitoksissa, ja niitä kerätään ja käytetään ulkoisten lisätietojen toimittamiseen. EPISTOP-IDEAL-projektissa on mukana 5 kumppania, jotka osoittavat toisiaan täydentävää asiantuntemusta ja mukaan lukien EPISTOPin koordinaattori, EPISTOPin kliinisen tutkimuksen WP-johtaja, yksi EPISTOP-konsortion jäsen ja 2 asiantuntijaa metodologioissa, jotka ovat kehittäneet EPISTOPissa käytettävät innovatiiviset menetelmät. -IHANTEELLINEN.

Kuvaus tyydyttämättömistä tarpeista EPISTOP-projektiin osallistui satayksi vauvaa. Seitsemän lasta suljettiin myöhemmin pois virhediagnoosin vuoksi. Tarkoituksena oli satunnaistaa kaikki vauvat, joilla oli EEG-poikkeavuuksia, toiseen kahdesta käsivarresta: toinen sai ASM:ää vigabatriinilla välittömästi EEG:n epileptisten muutosten jälkeen ja toinen sai samaa lääkettä samalla annosvälillä myöhemmin, kohtausten alkamisen jälkeen. Joissakin maissa eettinen komitea ei kuitenkaan hyväksynyt pikkulapsilla tehtyä satunnaistettua tutkimusta, ja tutkimus oli suoritettava kahdella alaryhmällä: havainnointi- ja satunnaistetuilla alaryhmillä. Molemmissa käytettiin samoja kriteereitä epileptisten muutosten diagnosoimiseksi EEG:ssä, samoja kriteereitä ennaltaehkäisevälle tai standardihoidolle ja samaa ASM:ää (vigabatriini). EPISTOPin satunnaistettuun osioon osallistuneiden lasten määrä kuitenkin laski 53:een. Lisäksi joillakin lapsilla ennaltaehkäisevä hoito ei ollut mahdollista, koska kohtaukset alkoivat varhain ennen EEG-tallennusta ja satunnaistamista ja toiset jäivät kesken 24 kuukauden seurannan aikana. Siksi 26 lasta suoritti tutkimuksen satunnaistetussa ryhmässä ja 24 havainnointialaryhmässä. Projektin ensisijainen päätetapahtuma oli aika ensimmäiseen kohtaukseen, ja vaikka ryhmät olivat odotettua pienempiä, tämä ensisijainen päätetapahtuma saavutettiin. Aineiston tilastollisen arvioinnin osalta EPISTOP-konsortio havaitsi tiedoissa erilaisia ​​vaikutuksia, joita ei voitu vielä vahvistaa, koska tilastollisen analyysin standardimenetelmissä oli puute. IDEALin havaintoja pidetään tässä yhteydessä hyödyllisinä, joten ainutlaatuinen tilaisuus oli hakea yhteisprojektiin IDEALin asiantuntijoiden kanssa. Muodostunut konsortio tutkii innovatiivisten metodologioiden vaikutuksia näissä ympäristöissä ja toimii ytimenä tuleville epilepsia- ja vastaavien harvinaisten sairauksien tutkimuksille. Uudelleenanalyysin näkökohtia ovat a) arvioida satunnaistusmenetelmiin liittyvää näyttöä, b) tiukka ekstrapolointimenetelmien käyttö, c) tunnistaa herkimmät vastemuuttujat ja d) arvioida ja voittaa estimaatin epävarmuus. EPISTOP-ilmoittautumisen päätyttyä useimmat EPISTOPiin osallistuvat terveyslaitokset jatkoivat EPISTOP-protokollan käyttöä TSC-vauvojen kliinisen parhaan hoidon varmistamiseksi. Siksi on potilaita, joilla on TSC, joita seurataan samalla protokollalla, jossa käytetään keskuksen mukaan ennaltaehkäisevää tai standardihoitoa ja joita voimme ehdottaa ulkopuoliseksi dataksi EPISTOP-tulosten validointiin Kuvaus ehdotetusta innovatiivisesta metodologisesta analyysistä

IDEAL-projektin (Hilgers et al., 2018) puitteissa kehitettyjen pienipopulaatioiden kliinisten tutkimusten suunnittelussa ja analysoinnissa innovatiivisten tilastomenetelmien käyttämiseksi harkitaan seuraavia menetelmiä:

a) Satunnaistusmenettelyihin liittyvän todisteen tason kehitys b) Ekstrapolointimenetelmien tiukka käyttö c) Menetelmät tutkimuksen herkimpien vastemuuttujien tunnistamiseksi d) Menetelmät arvioiden epävarmuuden arvioimiseksi ja poistamiseksi

1. EPISTOP-hankkeen satunnaistetun kliinisen tutkimuksen datalla selvitetään allokointiprosessin vaikutusta näyttötasoon. Erityisesti määritämme bias-mallin käyttämällä painotuspolitiikkaa ja yhdistämme mallin käytetyn satunnaistusmenettelyn tuloksena olevaan allokointisekvenssiin. Tämän perusteella voimme kvantifioida harhan vaikutuksen tutkimustuloksiin p-arvoina sekä luottamusvälinä (Hilgers et al., 2018). Tämä voidaan tulkita koetulosten epävarmuusarviointiksi. Käytämme sitten mallia puolueellisen korjatun testituloksen johtamiseen ensisijaisesta päätepisteestä (Rückbeil, Hilgers ja Heussen, 2019).

   Tämä on osa satunnaistettujen tutkimustietojen uudelleenanalyysiä. Uudelleenanalyysin tuloksia voidaan käyttää kahteen muuhun suuntaan. Koska tiedämme arvion harhan mahdollisesta vaikutuksesta tutkimustulokseen, johdamme suosituksia tulevien kokeiden suunnittelua varten. Tämä koskee satunnaistusmenettelyjen muodollista arviointia suositellun menettelyn tunnistamiseksi, joka suojaa harhaa vastaan ​​tulevassa tutkimuksessa. Toisaalta käytämme samaa lähestymistapaa harhan vaikutuksen kvantifiointiin EPISTOP-projektin havainnointiosassa. Jos satunnaistetussa ja havainnointitutkimuksessa havaittu harhamäärä vastaa toisiaan, voimme yhdistää molemmat kokeet todisteiden tason lisäämiseksi. Käytämme yksittäisiä potilastietojen meta-analyyttisiä menetelmiä, mm. käyttämällä Biasin määrää painotuskertoimena ja vertaa tätä muihin alla kuvattuihin lähestymistapoihin. Lähestymistapa ylittää Cochrane Collaborationin suosituksen, jossa harhaarviointi on laadullinen. Bias voi aiheuttaa mahdollista havaitsematonta heterogeenisyyttä, joka voidaan havaita käsillä olevalla menetelmällä.

2. Lisäksi IDEAL-projektissa kehitettiin innovatiivisia tilastollisia menetelmiä kahden tai useamman ryhmän [viitteet] vertailuun, jotka ovat hyödyllisiä EPISTOP-tietojen uudelleenanalysoinnissa eri suuntiin ja mahdollisen tilastollisen näytön lisäämisen tiedoista. Nämä ryhmät voivat vastata joko kahta hoitoa yhdessä kliinisessä tutkimuksessa erojen havaitsemiseksi, tai ne voivat vastata erilaisia ​​kliinisiä tutkimuksia, joiden tavoitteena on yhdistää eri resursseista saatuja tietoja. Projektissa esittelemme uutta metodologiaa molemmissa tilanteissa. Vertailemme lääkityksen vaikutusta kahdessa hoitoryhmässä (varhainen ja myöhäinen hoito) paremmin käyttämällä tilastollisia testejä käyrien ja pintojen vertailuun. Alkaen ensisijaisesta päätepisteestä (aika ensimmäiseen kohtaukseen) vertaamme eri ryhmiä vastaavia Coxin suhteellisella vaaramallilla arvioituja käyriä (kohtausvapaiden potilaiden prosenttiosuus ja vaaratoiminto). Tätä tarkoitusta varten laajennamme Bretzin et ai. kehittämää maksimaalisen poikkeaman lähestymistapaa. (Bretz et ai., 2018), Dette et ai. (Dette et ai., 2018), Collignon et ai. (Collignon, Moellenhoff ja Dette, 2019) ja Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz ja Dette, 2019), joten sitä voidaan soveltaa EPISTOP-aineistoon. Toisessa vaiheessa tutkitaan toissijaisia ​​päätepisteitä (kuten aika kliinisiin kohtauksiin, aika kouristuskohtauksiin, hypsarrytmian ja infantiilien kouristusten riski, aika toiseen lääkkeeseen ja kohtauksen alkamiseen ensimmäisestä epänormaalista EEG:stä). Näissä tarkasteluissa on erityisesti huomioitu yhteismuuttujien (kuten mukuloiden tilavuus, RML-tilavuus, ikä jne.) sisällyttäminen, mikä johtaa pintojen vertailuun. Samanlaisia ​​kliinisiä ja EEG-tietoja kerättiin EPISTOP-konsortion eri keskuksissa potilaista, jotka eivät olleet mukana tutkimuksessa. IDEALissa kehitettyä metodologiaa käytetään validoimaan, voidaanko nämä tiedot sisällyttää EPISTOP-tutkimukseen, jotta voidaan tehdä tilastollisia päätelmiä suurempiin tietokokonaisuuksiin perustuen.
3. Hoitovastetietojen uudelleenanalysoimiseksi sekä satunnaistetussa että havainnointitutkimuksessa käytetään erillisiä pitkittäismalleja, mukaan lukien Cox-regressiomallit mallintamaan mm. toistuvat kliiniset kohtaustapahtumat taudin etenemisen ymmärtämiseksi. Mitä tulee pisteisiin, kuten EEG-pisteisiin, pitkittäistietomallinnus on vääristynyt datan katto- tai pohjavaikutuksista. Tämä voidaan ottaa huomioon epälineaarisissa sekavaikutusmalleissa, joita tällä hetkellä sovelletaan SARA-pisteisiin Friedreich Ataxia -potilailla (Reetz et al., 2016) (Hilgers, työ kesken). Parannettua mallirakennusta käytetään havainnollistamaan otosten koon laskennan ennusteita, jotka ovat samanlaisia ​​kuin Friedrich Ataxiassa onnistuneesti sovellettu työ (Reetz et al., 2019).

Lopuksi käytämme mallien keskiarvomenetelmiä, bootstrap- ja permutaatiotestimenetelmiä kehittyneissä tilastomalleissa voittaaksemme mittausten harhasta johtuvan epävarmuuden. Koska tämä metodologia on tällä hetkellä alikehittynyt, se yhdistää kahden IDEAL-asiantuntijaryhmän tutkimuksen professori Detten ja professori Hilgersin johdolla.