Gjenbruk av datasett fra kliniske forsøk med statistiske metoder skreddersydd for kliniske studier ved sjeldne sykdommer (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (gjenbruk av datasett fra EPISTOP kliniske studier med statistiske metoder skreddersydd for kliniske studier i sjeldne sykdommer). å vise brukbarheten og evnen til de nyutviklede statistiske metodikkene for kliniske studier i sjeldne sykdommer og hvordan de kan bidra til å konsolidere resultatene av de randomiserte kliniske studiene (RCT) bedre. CT-er utføres ofte med standard klassiske metoder som ikke er spesifikke for sjeldne sykdommer, noe som resulterer i tap av kraft til å vise positive effekter eller i manglende evne til å svare på alle spørsmålene som pasienter, klinikere og reguleringsorganer trenger å få fra terapistudier. Denne utlysningen vil dra nytte av et eksepsjonelt sett med data samlet inn i lengderetningen hos pasienter med TSC under EPISTOP-prosjektet (2013-2019) og utover ettersom den kliniske oppfølgingen av pasienter fortsetter å følge EPISTOP-protokollen og bruke samme legemiddel (vigabatrin) med samme doseområde. EPISTOP-IDEAL har som mål, gjennom et samarbeid mellom EPISTOP-koordinator og medlemmer og ekspertstatistikere fra IDEAL (Integrated Design and AnaLysis of clinical trials in Small population groups, et tidligere EU-prosjekt om metodikk utviklet for studier i små populasjoner), å konsolidere den primære endepunktsresultater fra forsøket ved bruk av skjevhetsvurdering og eksterne data og for å styrke resultatene av noen viktige sekundære endepunkter som ikke var avgjørende på grunn av det lille antallet i utvalget. Dette prosjektet er basert på samarbeid mellom eksperter innen TSC, en sjelden sykdom med høy sykelighet, og eksperter på kliniske testmetoder som utviklet innovative metoder som kan revurdere data som kan ha manglet delvis effektivitet fordi de ble analysert med klassisk statistisk metodikk som RCT. . EPISTOP-IDEAL vil ta sikte på å gjenbruke dataene samlet under EPISTOP-studien som sammenlignet effekten av tidlig (forebyggende) eller sen (standard) behandling med Vigabatrin (medikamentet vanligvis brukes til å behandle tidlige epilepsier hos pasienter med TSC) på den primære endepunkt for forsøket (tid til anfallsutbrudd) mellom 2 grupper av spedbarn som ble registrert i denne studien før anfallsstart. I tillegg til disse dataene har lignende data blitt innhentet siden EPISTOP avsluttet rekruttering i 2018. Disse eksterne dataene er tilgjengelige i helseinstitusjonene som er involvert i denne utlysningen og vil bli samlet inn og brukt til å gi ytterligere eksterne data. EPISTOP-IDEAL-prosjektet vil inkludere 5 partnere som viser komplementaritet i ekspertise og inkluderer koordinatoren til EPISTOP, WP-lederen for den kliniske EPISTOP-studien, ett medlem av EPISTOP-konsortiet og 2 eksperter på metodologier som utviklet de innovative metodikkene som skal brukes i EPISTOP -IDEELL.

Beskrivelse av det eller de udekkede behovene Hundre og ett spedbarn ble registrert i EPISTOP-prosjektet. Sju barn ble senere ekskludert på grunn av feildiagnostisering. Hensikten var å randomisere alle spedbarn med EEG-avvik i en av to armer: en fikk ASM med vigabatrin umiddelbart etter epileptiske endringer på EEG, og den andre fikk samme medikament med samme doseområde senere, etter anfallsstart. I noen land ble imidlertid den randomiserte studien på spedbarn ikke godkjent av den etiske komiteen, og studien måtte gjennomføres med to undergrupper: observasjons- og randomiserte undergrupper. I begge ble de samme kriteriene for diagnostisering av epileptiske forandringer på EEG, samme kriterier for forebyggende eller standard behandling, og samme ASM (vigabatrin) brukt. Antallet barn som deltok i den randomiserte armen til EPISTOP gikk imidlertid ned til 53. Dessuten var forebyggende behandling hos noen barn ikke mulig på grunn av anfalls tidlige debut før EEG-registreringen og randomiseringen, og noen andre falt ut i løpet av 24 måneder lang oppfølging. Derfor fullførte 26 barn studien i den randomiserte armen og 24 i den observasjonsundergruppen. Det primære endepunktet for prosjektet var tiden til første anfall, og selv om gruppene var mindre enn forventet, ble dette primære endepunktet oppfylt. Med hensyn til den statistiske evalueringen av dataene, observerte EPISTOP-konsortiet ulike effekter i dataene, som ikke kunne bekreftes ennå, på grunn av et gap i standard statistiske analysemetodologier. IDEALs funn anses å være nyttige i denne sammenhengen slik at en unik mulighet var å søke på et felles prosjekt med IDEALs eksperter. Det dannede konsortiet vil utforske effekten av innovative metoder i disse miljøene og fungerer som en kjerne for fremtidige studier innen epilepsi så vel som lignende sjeldne sykdomsområder. Aspekter ved reanalyse inkluderer a) Vurdere bevisnivået knyttet til randomiseringsprosedyrer, b) Rigorøs bruk av metoder for ekstrapolering, c) Identifisere de mest sensitive responsvariablene og d) Vurdere og overvinne usikkerhet i estimat. Etter at EPISTOP-registreringen var fullført, fortsatte de fleste helseinstitusjoner involvert i EPISTOP bruken av EPISTOP-protokollen for den kliniske beste omsorgen for spedbarn med TSC. Derfor er det pasienter med TSC fulgt med samme protokoll, avhengig av senteret, den forebyggende eller standardbehandlingen og som vi kan foreslå som eksterne data for validering av EPISTOP-resultater Beskrivelse av den foreslåtte innovative metodologiske analysen

For å bruke de innovative statistiske metodene for å designe og analysere små populasjonsstudier utviklet under paraplyen til IDEAL-prosjektet (Hilgers et al., 2018) vurderes følgende metoder:

a) Utvikling angående bevisnivå knyttet til randomiseringsprosedyrer b) Rigorøs bruk av metoder for ekstrapolering c) Metoder for å identifisere forsøks mest sensitive responsvariabler d) Metoder for å vurdere og overvinne usikkerhet i estimater

1. Dataene fra den randomiserte kliniske studien til EPISTOP-prosjektet vil bli brukt til å undersøke effekten av allokeringsprosessen på bevisnivået. Spesielt vil vi spesifisere en skjevhetsmodell ved å bruke biasing-policyen og relatere modellen til tildelingssekvensen som er et resultat av den anvendte randomiseringsprosedyren. Basert på dette er vi i stand til å kvantifisere effekten av skjevhet på studieresultatene uttrykt som p-verdier samt konfidensintervaller (Hilgers et al., 2018). Dette kan tolkes som usikkerhetsevaluering av forsøksresultater. Vi vil deretter bruke modellen til å utlede det skjev korrigerte testresultatet på det primære endepunktet (Rückbeil, Hilgers og Heussen, 2019).

   Dette er delen av reanalysen av de randomiserte studiedataene. Funnene fra reanalysen kan brukes i ytterligere to retninger. Ettersom vi vet et estimat av den potensielle effekten av skjevhet på studieresultatet, vil vi utlede anbefalinger for planlegging av fremtidige forsøk. Dette gjelder den formelle evalueringen av randomiseringsprosedyrer for å identifisere den anbefalte prosedyren som beskytter mot skjevhet i en fremtidig studie. På den annen side bruker vi samme tilnærming for å kvantifisere virkningen av skjevhet i den observasjonsdelen av EPISTOP-prosjektet. Hvis den resulterende mengden av skjevhet identifisert i den randomiserte og observasjonsstudien samsvarer med hverandre, har vi lov til å slå sammen begge forsøkene for å øke bevisnivået. Vi vil bruke individuelle pasientdata metaanalysemetoder, f.eks. bruke mengden Bias som vektingsfaktor og sammenligne dette med andre tilnærminger beskrevet nedenfor. Tilnærmingen er utenfor anbefalingen fra Cochrane Collaboration, hvor evalueringen av skjevhet er på et kvalitativt nivå. Bias kan forårsake potensiell uobservert heterogenitet som kan oppdages med den aktuelle metoden.

2. Videre, innenfor IDEAL-prosjektet ble det utviklet noen innovative statistiske metoder for å sammenligne to eller flere grupper [referanser] som er nyttige for å analysere dataene til EPISTOP i forskjellige retninger og med en mulig økning i statistisk bevis fra dataene. Disse gruppene kan enten tilsvare to behandlinger i en klinisk studie med mål om å oppdage forskjeller, eller de kan tilsvare ulike kliniske studier med mål om å kombinere data fra ulike ressurser. I prosjektet vil vi demonstrere den nye metodikken i begge situasjoner. Vi vil sammenligne effekten av medisiner i de to behandlingsgruppene (tidlig versus sen behandling) på en bedre måte ved hjelp av statistiske tester for å sammenligne kurver og overflater. Med utgangspunkt i det primære endepunktet (tid til første anfall), vil vi sammenligne kurvene estimert fra Cox proporsjonal hazard-modell (prosentandel av anfallsfrie pasienter og farefunksjon) tilsvarende ulike grupper. For dette formålet vil vi utvide tilnærmingen til maksimalt avvik utviklet i Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff og Dette, 2019) og Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al.,2018; Möllenhoff, Bretz og Dette, 2019), slik at det kan brukes på EPISTOP-data. I et andre trinn vil sekundære endepunkter (som tid til kliniske anfall, tid med anfall, risiko for hypsarytmi og infantile spasmer, tid til andre legemiddel og til anfallsstart fra første unormale EEG) undersøkes. Et spesielt fokus i disse betraktningene er inkludering av kovariater (som knollvolum, RML-volum, alder osv.), som resulterer i sammenligning av overflater. Lignende kliniske data og EEG-data ble samlet inn i forskjellige sentre i EPISTOP-konsortiet for pasienter som ikke var inkludert i studien. Metodikken utviklet i IDEAL vil bli brukt for å validere om disse dataene kan inkluderes i EPISTOP-studien for å utføre statistisk slutning basert på større datasett.
3. For å reanalysere responsdata på behandling, for den randomiserte så vel som for den observasjonsstudien vil separate longitudinelle modeller bli brukt, inkludert Cox regresjonsmodeller for å modellere f.eks. tilbakevendende kliniske anfallshendelser for å forstå sykdomsprogresjonen. Med hensyn til poengsum som EEG-poengsummen er longitudinelle datamodellering forutinntatt av tak- eller gulveffekter av data. Dette kan gjøres rede for i ikke-lineære blandede effekter-modeller som for tiden brukes på SARA-score hos Friedreich Ataxia-pasienter (Reetz et al., 2016) (Hilgers, arbeid pågår). Den forbedrede modellbyggingen vil bli brukt til å illustrere projeksjoner om beregning av prøvestørrelse som ligner på arbeidet som ble brukt i Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Til slutt vil vi bruke modellgjennomsnittsmetoder, bootstrap og permutasjonstestmetodikker i avanserte statistiske modeller for å overvinne usikkerheten forårsaket av skjevhet i målinger. Siden denne metodikken er underutviklet akkurat nå, kombinerer den forskningen til de to IDEAL-ekspertgruppene ledet av professor Dette og professor Hilgers.