Återanvändning av data från kliniska prövningar med statistiska metoder skräddarsydda för kliniska prövningar av sällsynta sjukdomar (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (återanvändning av data från EPISTOP kliniska prövningar med statistiska metoder skräddarsydda för kliniska prövningar av sällsynta sjukdomar). att visa användbarheten och förmågan hos de nyutvecklade statistiska metoderna för kliniska prövningar av sällsynta sjukdomar och hur de kan bidra till att bättre konsolidera resultaten av de randomiserade kliniska prövningarna (RCT). CT utförs ofta med klassiska standardmetoder som inte är specifika för sällsynta sjukdomar, vilket resulterar i en förlust av förmågan att visa positiva effekter eller i oförmåga att svara på alla frågor som patienter, läkare och tillsynsmyndigheter behöver få från terapiprövningar. Denna uppmaning kommer att dra nytta av en exceptionell uppsättning data som samlas in longitudinellt hos patienter med TSC under EPISTOP-projektet (2013-2019) och därefter, eftersom den kliniska uppföljningen av patienterna fortsätter enligt EPISTOP-protokollet och använder samma läkemedel (vigabatrin) med samma dosintervall. EPISTOP-IDEAL syftar till, genom ett samarbete mellan EPISTOP-koordinator och medlemmar och expertstatistiker från IDEAL (Integrated Design and AnaLysis of clinical trials in Small population groups, ett tidigare EU-projekt om metoder utvecklade för studier i små populationer), att konsolidera den primära slutpunktsresultat från försöket med hjälp av biasbedömning och externa data och för att stärka resultaten från några större sekundära slutpunkter som inte var avgörande på grund av det lilla antalet urval. Detta projekt är baserat på samarbete mellan experter inom TSC, en sällsynt sjukdom med hög sjuklighet, och kliniska prövningsmetoders experter som utvecklat innovativa metoder som kan omvärdera data som kan ha saknat delvis effektivitet eftersom de analyserades med klassisk statistisk metod som RCT. . EPISTOP-IDEAL kommer att syfta till att återanvända data som samlats in under EPISTOP-studien som jämförde effekten av tidig (förebyggande) eller sen (standard) behandling av Vigabatrin (läkemedlet som vanligtvis används för att behandla tidig epilepsi hos patienter med TSC) på den primära slutpunkten för prövningen (tid till anfallsdebut) mellan 2 grupper av spädbarn som ingick i denna prövning innan anfallen började. Utöver dessa data har liknande data inhämtats sedan EPISTOP avslutade rekryteringen 2018. Dessa externa data finns tillgängliga på de vårdinstitutioner som är involverade i denna utlysning och kommer att samlas in och användas för att tillhandahålla ytterligare externa data. EPISTOP-IDEAL-projektet kommer att inkludera 5 partners som visar komplementaritet i expertis och inklusive koordinatorn för EPISTOP, WP-ledaren för den kliniska prövningen av EPISTOP, en medlem av EPISTOP-konsortiet och 2 experter på metoder som utvecklade de innovativa metoderna som kommer att användas i EPISTOP -IDEALISK.

Beskrivning av de otillfredsställda behoven Hundra och ett spädbarn registrerades i EPISTOP-projektet. Sju barn uteslöts senare på grund av feldiagnostik. Avsikten var att randomisera alla spädbarn med EEG-avvikelser i en av två armar: en fick ASM med vigabatrin omedelbart efter epileptiska förändringar på EEG, och den andra fick samma läkemedel med samma dosintervall senare, efter anfallens början. I vissa länder godkändes dock inte den randomiserade studien på spädbarn av den etiska kommittén och studien måste genomföras med två undergrupper: observationella och randomiserade undergrupper. I båda användes samma kriterier för diagnos av epileptiska förändringar på EEG, samma kriterier för förebyggande eller standardbehandling och samma ASM (vigabatrin). Men antalet barn som deltog i den randomiserade armen av EPISTOP minskade till 53. Dessutom var förebyggande behandling inte genomförbar hos vissa barn på grund av anfallens tidiga debut före EEG-registreringen och randomiseringen och några andra hoppade av under 24 månader lång uppföljning. Därför avslutade 26 barn studien i den randomiserade armen och 24 i den observationsundergruppen. Projektets primära effektmått var tiden till det första anfallet och även om grupperna var mindre än förväntat uppfylldes detta primära effektmått. När det gäller den statistiska utvärderingen av uppgifterna observerade EPISTOP-konsortiet olika effekter i uppgifterna, som ännu inte kunde bekräftas på grund av en lucka i standardmetoder för statistisk analys. IDEALs resultat anses vara till hjälp i detta sammanhang så att en unik möjlighet var att söka till ett gemensamt projekt med IDEALs experter. Det bildade konsortiet kommer att utforska effekten av innovativa metoder i dessa miljöer och fungerar som en kärna för framtida studier inom epilepsi såväl som liknande sällsynta sjukdomsområden. Aspekter av omanalys inkluderar a) Bedöma bevisnivån kopplad till randomiseringsprocedurer, b) Rigorös användning av metoder för extrapolering, c) Identifiera de mest känsliga svarsvariablerna och d) Bedöma och övervinna osäkerhet i skattningen. Efter att EPISTOP-registreringen slutförts fortsatte de flesta hälsoinstitutioner som är involverade i EPISTOP att använda EPISTOP-protokollet för den kliniska bästa vården av spädbarn med TSC. Därför finns det patienter med TSC följt med samma protokoll, beroende på centrum använder den förebyggande eller standardbehandlingen och som vi kan föreslå som externa data för validering av EPISTOP-resultat Beskrivning av den föreslagna innovativa metodologiska analysen

För att använda de innovativa statistiska metoderna för att designa och analysera kliniska prövningar av små populationer utvecklade under IDEAL-projektets paraply (Hilgers et al., 2018) övervägs följande metoder:

a) Utveckling av evidensnivå kopplad till randomiseringsprocedurer b) Rigorös användning av metoder för extrapolering c) Metoder för att identifiera prövningens mest känsliga svarsvariabler d) Metoder för att bedöma och övervinna osäkerhet i skattningar

1. Data från den randomiserade kliniska prövningen av EPISTOP-projektet kommer att användas för att undersöka effekten av allokeringsprocessen på bevisnivån. I synnerhet kommer vi att specificera en biasmodell med hjälp av biasingpolicyn och relatera modellen till allokeringssekvensen som är ett resultat av den tillämpade randomiseringsproceduren. Baserat på detta kan vi kvantifiera effekten av bias på studieresultaten uttryckta som p-värden såväl som konfidensintervall (Hilgers et al., 2018). Detta kan tolkas som osäkerhetsutvärdering av försöksresultat. Vi kommer sedan att använda modellen för att härleda det partiska korrigerade testresultatet på den primära endpointen (Rückbeil, Hilgers och Heussen, 2019).

   Detta är den del av omanalysen av de randomiserade studiedata. Resultaten av omanalysen kan användas i ytterligare två riktningar. Eftersom vi känner till en uppskattning av den potentiella påverkan av bias på studieresultatet kommer vi att härleda rekommendationer för planering av framtida försök. Detta gäller den formella utvärderingen av randomiseringsprocedurer för att identifiera det rekommenderade förfarandet som skyddar mot partiskhet i en framtida studie. Å andra sidan använder vi samma tillvägagångssätt för att kvantifiera effekten av bias i den observationsdelen av EPISTOP-projektet. Om den resulterande mängden fördomar som identifierats i den randomiserade och observationsstudien överensstämmer med varandra, får vi slå samman båda försöken för att öka bevisnivån. Vi kommer att använda individuella patientdatametaanalysmetoder, t.ex. använda mängden Bias som viktningsfaktor och jämför detta med andra tillvägagångssätt som beskrivs nedan. Tillvägagångssättet ligger bortom rekommendationen från Cochrane Collaboration, där utvärderingen av bias är på en kvalitativ nivå. Bias kan orsaka potentiell oobserverad heterogenitet som skulle kunna detekteras med den aktuella metoden.

2. Vidare, inom IDEAL-projektet utvecklades några innovativa statistiska metoder för att jämföra två eller flera grupper [referenser] som är användbara för att analysera data från EPISTOP i olika riktningar och med en möjlig ökning av statistiska bevis från data. Dessa grupper kan antingen motsvara två behandlingar i en klinisk prövning med målet att upptäcka skillnader, eller så kan de motsvara olika kliniska studier med målet att kombinera data från olika resurser. I projektet kommer vi att demonstrera den nya metodiken i båda situationerna. Vi kommer att jämföra effekten av medicinering i de två behandlingsgrupperna (tidig kontra sen behandling) på ett bättre sätt med hjälp av statistiska tester för att jämföra kurvor och ytor. Med utgångspunkt från den primära endpointen (tid till första anfallet) kommer vi att jämföra kurvorna som uppskattas från Cox proportional hazard-modell (andel av anfallsfria patienter och riskfunktion) som motsvarar olika grupper. För detta ändamål kommer vi att utöka metoden för maximal avvikelse som utvecklats i Bretz et al. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff och Dette, 2019) och Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz och Dette, 2019), så att den kan tillämpas på EPISTOP-data. I ett andra steg kommer sekundära effektmått (såsom tid till kliniska anfall, tid med anfall, risk för hypsarrytmi och infantila spasmer, tid till andra läkemedel och till anfall från första onormala EEG) att undersökas. Ett särskilt fokus i dessa överväganden är inkluderingen av kovariater (såsom knölvolym, RML-volym, ålder etc.), vilket resulterar i jämförelse av ytor. Liknande kliniska data och EEG-data samlades in i olika centra i EPISTOP-konsortiet för patienter som inte ingick i studien. Metodiken som utvecklats i IDEAL kommer att användas för att validera om dessa data kan inkluderas i EPISTOP-studien för att genomföra statistisk slutledning baserad på större datamängder.
3. För att omanalysera svarsdata på behandling kommer för den randomiserade såväl som för observationsstudien separata longitudinella modeller att tillämpas, inklusive Cox regressionsmodeller för att modellera t.ex. återkommande kliniska anfallshändelser för att förstå sjukdomsförloppet. Med avseende på poäng som EEG-poängen är longitudinell datamodellering partisk av takets eller golvade effekter av data. Detta kan förklaras i icke-linjära blandade effektmodeller som för närvarande tillämpas på SARA-poäng hos Friedreich Ataxia-patienter (Reetz et al., 2016) (Hilgers, pågående arbete). Den förbättrade modellbyggnaden kommer att användas för att illustrera prognoser om provstorleksberäkning liknande det arbete som framgångsrikt tillämpats i Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019).

Slutligen kommer vi att använda modellgenomsnittsmetoder, bootstrap och permutationstestmetoder i avancerade statistiska modeller för att övervinna osäkerheten som orsakas av bias i mätningar. Eftersom denna metod är underutvecklad just nu, kombinerar den forskningen från de två expertgrupperna IDEAL som leds av professor Dette och professor Hilgers.