希少疾患の臨床試験に合わせた統計手法による臨床試験データセットの再利用 (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (希少疾患の臨床試験に合わせた統計手法による EPISTOP 臨床試験データセットの再利用)。 希少疾患の臨床試験用に新たに開発された統計的手法の有用性と機能、およびそれらがランダム化臨床試験（RCT）の結果をより適切に統合するのにどのように役立つかを示す。 CT は、希少疾患に特化していない標準的な古典的な方法論で実行されることが多く、その結果、プラスの効果を示す能力が失われたり、患者、臨床医、規制当局が治療試験から得る必要があるすべての質問に答えることができなくなったりします。 この呼びかけは、EPISTOP プロジェクト (2013 ～ 2019 年) およびその後も患者の臨床追跡調査が継続され、EPISTOP プロトコルに従って同じ薬 (ビガバトリン) を使用して TSC 患者において縦断的に収集された一連の優れたデータから恩恵を受けるでしょう。同じ用量範囲です。 EPISTOP-IDEAL は、EPISTOP コーディネーターとメンバーおよび IDEAL (小集団における臨床試験の統合設計と分析、小集団における治験のために開発された方法論に関する以前の EU プロジェクト) の専門統計学者との協力を通じて、主要なデータを統合することを目的としています。バイアス評価と外部データを使用して試験のエンドポイント結果を分析し、サンプル数が少ないために決定的ではなかったいくつかの主要な二次エンドポイントの結果を強化します。 このプロジェクトは、罹患率の高い希少疾患であるTSCの専門家と、RCTとして古典的な統計手法で分析されたために部分的に効率が欠けていた可能性があるデータを再評価できる革新的な手法を開発した臨床試験手法の専門家との協力に基づいています。 。 EPISTOP-IDEALは、ビガバトリン（TSC患者の早期発症てんかんの治療に通常使用される薬剤）による初期（予防）治療または後期（標準）治療の原発性疾患に対する影響を比較したEPISTOP試験中に収集されたデータを再利用することを目的としています。この試験に登録された 2 つのグループの乳児の発作開始前の試験のエンドポイント (発作開始までの時間)。 これらのデータに加えて、2018 年の EPISTOP 採用終了以降も同様のデータが取得されています。 これらの外部データは、この呼びかけに参加している医療機関で入手可能であり、追加の外部データを提供するために収集および使用されます。 EPISTOP-IDEAL プロジェクトには、EPISTOP のコーディネーター、EPISTOP 臨床試験の WP リーダー、EPISTOP コンソーシアムのメンバー 1 名、および EPISTOP で使用される革新的な方法論を開発した方法論の専門家 2 名を含む、専門知識の相補性を示す 5 つのパートナーが参加します。 -理想。

満たされていないニーズの説明 101 人の幼児が EPISTOP プロジェクトに登録されました。 その後、7人の子供が誤診により除外された。 その目的は、脳波異常のあるすべての乳児を2群のうちの1つに無作為に割り付けることであった。1群にはEEG上のてんかん変化直後にビガバトリンによるASMが投与され、2群には発作開始後に同じ用量範囲で同じ薬が投与された。 しかし、一部の国では、乳児を対象としたランダム化研究が倫理委員会によって承認されず、観察サブグループとランダム化サブグループの2つのサブグループで研究を実施する必要がありました。 どちらの場合も、EEG 上のてんかん性変化の診断基準、予防または標準治療の同じ基準、および同じ ASM (ビガバトリン) が使用されました。 しかし、EPISTOP のランダム化部門に参加した子供の数は 53 人に減少しました。 さらに、一部の小児では脳波記録とランダム化よりも前に発作が早期に発症したために予防的治療が不可能であり、また、24 か月にわたる追跡調査中に脱落した小児もいた。 したがって、ランダム化群では 26 人の子供が研究を完了し、観察サブグループでは 24 人が研究を完了しました。 プロジェクトの主要評価項目は最初の発作までの時間であり、グループが予想よりも小さかったにもかかわらず、この主要評価項目は達成されました。 データの統計的評価に関して、EPISTOP コンソーシアムはデータ内のさまざまな影響を観察しましたが、標準的な統計分析手法にギャップがあるため、まだ確認できませんでした。 IDEAL の調査結果はこの文脈で役立つと考えられているため、IDEAL の専門家との共同プロジェクトに適用するユニークな機会となりました。 設立されたコンソーシアムは、これらの環境における革新的な方法論の効果を調査し、てんかんおよび同様の希少疾患分野における将来の研究の中核として機能します。 再分析の側面には、a) ランダム化手順に関連する証拠のレベルの評価、b) 外挿手法の厳密な使用、c) 最も敏感な応答変数の特定、および d) 推定の不確実性の評価と克服が含まれます。 EPISTOP の登録完了後、EPISTOP に関与するほとんどの医療機関は、TSC 乳児の臨床的最善のケアのために EPISTOP プロトコルの使用を継続しました。 したがって、センターに応じて予防治療または標準治療を使用し、同じプロトコールを続けている TSC 患者がおり、EPISTOP 結果の検証のための外部データとして提案することができます。 提案された革新的な方法論的分析の説明

IDEAL プロジェクト (Hilgers et al., 2018) の一環として開発された少人数臨床試験を設計および分析するために革新的な統計手法を使用するには、次の方法が検討されます。

a) ランダム化手順に関連する証拠のレベルに関する開発 b) 外挿方法の厳密な使用 c) 試験で最も敏感な応答変数を特定する方法 d) 推定値の不確実性を評価および克服する方法

1. EPISTOP プロジェクトのランダム化臨床試験からのデータは、証拠レベルに対する割り当てプロセスの影響を調査するために使用されます。 特に、バイアス ポリシーを使用してバイアス モデルを指定し、そのモデルを、適用されたランダム化手順から得られる割り当てシーケンスに関連付けます。 これに基づいて、p 値および信頼区間として表現される研究結果に対するバイアスの影響を定量化することができます (Hilgers et al., 2018)。 これは試験結果の不確実性評価と解釈できます。 次に、モデルを使用して、主要エンドポイントに関する偏りのある修正されたテスト結果を導き出します (Rückbeil、Hilgers and Heussen、2019)。

   これは、ランダム化試験データの再分析の一部です。 再分析の結果は、さらに 2 つの方向に使用できます。 研究結果に対するバイアスの潜在的な影響の推定値がわかったので、今後の試験を計画するための推奨事項を導き出します。 これは、将来の研究でバイアスを防ぐ推奨手順を特定するための、ランダム化手順の正式な評価に関係します。 一方、私たちは同じアプローチを使用して、EPISTOP プロジェクトの観測部分におけるバイアスの影響を定量化します。 ランダム化試験と観察試験で特定されたバイアスの結果の量が互いに一致する場合、証拠のレベルを高めるために両方の試験をプールすることが許可されます。 個々の患者データのメタ分析手法を使用します。重み付け係数としてバイアスの量を使用し、これを以下で説明する他のアプローチと比較します。 このアプローチは、バイアスの評価が定性的なレベルであるコクラン コラボレーションの推奨を超えています。 バイアスにより、観察されていない潜在的な不均一性が生じる可能性があり、これは現在の方法で検出できる可能性があります。

2. さらに、IDEAL プロジェクト内では、2 つ以上のグループを比較するためのいくつかの革新的な統計手法が開発されました [参考文献]。これは、EPISTOP のデータを異なる方向で再分析するのに役立ち、データからの統計的証拠が増加する可能性があります。 これらのグループは、違いを検出することを目的とした 1 つの臨床試験の 2 つの治療に対応することも、異なるリソースからのデータを結合することを目的とする異なる臨床研究に対応することもできます。 このプロジェクトでは、両方の状況で新しい方法論を実証します。 曲線と曲面を比較するための統計検定を使用して、2 つの治療グループ (初期治療と後期治療) での薬物療法の効果をより適切な方法で比較します。 主要評価項目 (最初の発作までの時間) から始めて、さまざまなグループに対応する Cox 比例ハザード モデル (発作のない患者の割合とハザード関数) から推定された曲線を比較します。 この目的のために、Bretz らで開発された最大偏差アプローチを拡張します。 （Bretz et al.、2018）、Dette et al。 （Dette et al.、2018）、Collignon et al。 (Collignon、Moellenhoff、Dette、2019) および Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al.,2018; Möllenhoff, Bretz and Dette, 2019)、EPISTOP データに適用できるようにします。 第 2 ステップでは、副次評価項目 (臨床発作までの時間、発作の発生時間、不整脈および乳児けいれんのリスク、2 回目の薬剤投与までの時間、および最初の異常脳波からの発作発症までの時間など) が調査されます。 これらの考慮事項で特に注目するのは、表面の比較につながる共変量 (塊茎体積、RML 体積、年齢など) を含めることです。 試験に含まれていない患者については、EPISTOP コンソーシアムのさまざまなセンターで同様の臨床データと EEG データが収集されました。 IDEAL で開発された方法論は、より大きなデータセットに基づいて統計的推論を行うために、これらのデータを EPISTOP 研究に含めることができるかどうかを検証するために使用されます。
3. 治療に対する反応データを再分析するには、無作為化試験と観察試験に対して、個別の縦断的モデルが適用されます。これには、モデルへのコックス回帰モデルが含まれます。 病気の進行を理解するために再発する臨床発作事象を観察します。 EEG スコアのようなスコアに関しては、縦方向のデータ モデリングはデータの上限効果または下限効果によってバイアスがかかります。 これは、フリードライヒ失調症患者の SARA スコアに現在適用されている非線形混合効果モデルで説明できます (Reetz et al., 2016) (Hilgers、研究中)。 改良されたモデル構築は、Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019) で成功裏に適用された研究と同様のサンプルサイズ計算に関する予測を説明するために使用されます。

最後に、高度な統計モデルでモデル平均法、ブートストラップおよび順列テスト手法を使用して、測定値の偏りによって引き起こされる不確実性を克服します。 この方法論は現時点では未開発であるため、デッテ教授とヒルガース教授が率いる 2 つの IDEAL 専門家グループの研究を組み合わせたものです。