Wiederverwendung von Datensätzen aus klinischen Studien mit statistischen Methoden, die auf klinische Studien zu seltenen Krankheiten zugeschnitten sind (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (Wiederverwendung von EPISTOP-Datensätzen für klinische Studien mit statistischen Methoden, die auf klinische Studien zu seltenen Krankheiten zugeschnitten sind).Ziele um die Verwendbarkeit und Leistungsfähigkeit der neu entwickelten statistischen Methoden für klinische Studien zu seltenen Krankheiten zu zeigen und zu zeigen, wie sie dazu beitragen können, die Ergebnisse der randomisierten klinischen Studien (RCT) besser zu konsolidieren. CTs werden oft mit klassischen Standardmethoden durchgeführt, die nicht spezifisch für seltene Krankheiten sind, was dazu führt, dass die Fähigkeit verloren geht, positive Effekte zu zeigen, oder dass nicht alle Fragen beantwortet werden können, die Patienten, Kliniker und Aufsichtsbehörden aus Therapieversuchen erhalten müssen. Dieser Aufruf wird von einem außergewöhnlichen Satz an Daten profitieren, die im Rahmen des EPISTOP-Projekts (2013–2019) und darüber hinaus in Längsrichtung bei Patienten mit TSC gesammelt wurden, da die klinische Nachsorge der Patienten weiterhin nach dem EPISTOP-Protokoll erfolgt und das gleiche Medikament (Vigabatrin) mit verwendet wird gleichen Dosierungsbereich. EPISTOP-IDEAL zielt darauf ab, durch eine Zusammenarbeit zwischen EPISTOP-Koordinator und Mitgliedern sowie Statistikexperten von IDEAL (Integrated Design and AnaLysis of Clinical Trials in Small Population Groups, einem früheren EU-Projekt zu Methoden, die für Studien in kleinen Bevölkerungsgruppen entwickelt wurden) die primäre Konsolidierung zu erreichen Endpunktergebnisse der Studie mithilfe von Bias-Bewertungen und externen Daten zu verbessern und die Ergebnisse einiger wichtiger sekundärer Endpunkte zu stärken, die aufgrund der geringen Stichprobenzahl nicht schlüssig waren. Dieses Projekt basiert auf der Zusammenarbeit zwischen Experten für TSC, einer seltenen Krankheit mit hoher Morbidität, und Experten für klinische Studienmethoden, die innovative Methoden entwickelt haben, mit denen Daten neu bewertet werden können, denen möglicherweise teilweise die Effizienz fehlte, weil sie mit klassischen statistischen Methoden als RCTs analysiert wurden . EPISTOP-IDEAL zielt darauf ab, die während der EPISTOP-Studie gesammelten Daten wiederzuverwenden, in denen die Auswirkungen einer frühen (präventiven) oder späten (Standard) Behandlung mit Vigabatrin (dem Medikament, das normalerweise zur Behandlung früh einsetzender Epilepsien bei Patienten mit TSC eingesetzt wird) auf die Primärerkrankung verglichen wurden Endpunkt der Studie (Zeit bis zum Einsetzen der Anfälle) zwischen zwei Gruppen von Säuglingen, die an dieser Studie teilnahmen, vor dem Einsetzen der Anfälle. Zusätzlich zu diesen Daten wurden seit dem Einstellungsende von EPISTOP im Jahr 2018 ähnliche Daten erfasst. Diese externen Daten sind in den an dieser Ausschreibung beteiligten Gesundheitseinrichtungen verfügbar und werden gesammelt und zur Bereitstellung zusätzlicher externer Daten verwendet. Das EPISTOP-IDEAL-Projekt wird fünf Partner umfassen, die komplementäre Fachkenntnisse aufweisen, darunter der Koordinator von EPISTOP, der WP-Leiter der klinischen EPISTOP-Studie, ein Mitglied des EPISTOP-Konsortiums und zwei Experten für Methoden, die die innovativen Methoden entwickelt haben, die in EPISTOP verwendet werden -IDEAL.

Beschreibung des ungedeckten Bedarfs/der ungedeckten Bedürfnisse Einhundertein Säuglinge wurden in das EPISTOP-Projekt aufgenommen. Sieben Kinder wurden später aufgrund einer Fehldiagnose ausgeschlossen. Die Absicht bestand darin, alle Säuglinge mit EEG-Anomalien randomisiert einem von zwei Armen zuzuordnen: Einer erhielt ASM mit Vigabatrin unmittelbar nach epileptischen Veränderungen im EEG, und der zweite erhielt das gleiche Medikament mit dem gleichen Dosisbereich später, nach Beginn der Anfälle. In einigen Ländern wurde die randomisierte Studie an Säuglingen jedoch nicht von der Ethikkommission genehmigt und die Studie musste mit zwei Untergruppen durchgeführt werden: Beobachtungs- und randomisierten Untergruppen. In beiden Fällen wurden dieselben Kriterien für die Diagnose epileptischer Veränderungen im EEG, dieselben Kriterien für die präventive oder Standardbehandlung und dasselbe ASM (Vigabatrin) verwendet. Allerdings verringerte sich die Zahl der am randomisierten EPISTOP-Arm teilnehmenden Kinder auf 53. Darüber hinaus war bei einigen Kindern eine vorbeugende Behandlung nicht durchführbar, da die Anfälle schon früh vor der EEG-Aufzeichnung und der Randomisierung auftraten, und einige andere brachen die Behandlung während der 24-monatigen Nachbeobachtung ab. Daher schlossen 26 Kinder die Studie im randomisierten Arm und 24 in der Beobachtungsuntergruppe ab. Der primäre Endpunkt des Projekts war die Zeit bis zum ersten Anfall, und obwohl die Gruppen kleiner als erwartet waren, wurde dieser primäre Endpunkt erreicht. Im Hinblick auf die statistische Auswertung der Daten beobachtete das EPISTOP-Konsortium verschiedene Effekte in den Daten, die aufgrund einer Lücke in den standardmäßigen statistischen Analysemethoden noch nicht bestätigt werden konnten. Die Erkenntnisse von IDEAL werden in diesem Zusammenhang als hilfreich erachtet, so dass sich eine einmalige Gelegenheit ergab, sich für ein gemeinsames Projekt mit den Experten von IDEAL zu bewerben. Das gebildete Konsortium wird die Wirkung innovativer Methoden in diesen Umgebungen untersuchen und als Kern für zukünftige Studien zur Epilepsie sowie zu ähnlichen Bereichen seltener Krankheiten dienen. Zu den Aspekten der Reanalyse gehören a) die Bewertung des mit Randomisierungsverfahren verbundenen Evidenzniveaus, b) die konsequente Verwendung von Extrapolationsmethoden, c) die Identifizierung der empfindlichsten Antwortvariablen und d) die Bewertung und Überwindung von Unsicherheiten in der Schätzung. Nach Abschluss der EPISTOP-Registrierung setzten die meisten an EPISTOP beteiligten Gesundheitseinrichtungen die Verwendung des EPISTOP-Protokolls für die klinisch optimale Versorgung von Säuglingen mit TSC fort. Daher gibt es Patienten mit TSC, denen das gleiche Protokoll folgt, wobei je nach Zentrum die präventive oder die Standardbehandlung angewendet wird und die wir als externe Daten zur Validierung der EPISTOP-Ergebnisse vorschlagen können. Beschreibung der vorgeschlagenen innovativen methodischen Analyse

Um die innovativen statistischen Methoden zur Gestaltung und Analyse kleiner klinischer Studien zu nutzen, die im Rahmen des IDEAL-Projekts entwickelt wurden (Hilgers et al., 2018), werden die folgenden Methoden in Betracht gezogen:

a) Entwicklung hinsichtlich des Evidenzniveaus im Zusammenhang mit Randomisierungsverfahren b) Strikter Einsatz von Methoden zur Extrapolation c) Methoden zur Identifizierung der empfindlichsten Antwortvariablen der Studie d) Methoden zur Bewertung und Überwindung von Unsicherheiten bei Schätzungen

1. Die Daten aus der randomisierten klinischen Studie des EPISTOP-Projekts werden verwendet, um die Auswirkungen des Zuteilungsprozesses auf den Evidenzgrad zu untersuchen. Insbesondere werden wir mithilfe der Biasing-Richtlinie ein Bias-Modell spezifizieren und das Modell mit der Zuordnungssequenz in Beziehung setzen, die sich aus dem angewandten Randomisierungsverfahren ergibt. Auf dieser Grundlage sind wir in der Lage, den Einfluss von Verzerrungen auf die Studienergebnisse, ausgedrückt als p-Werte und Konfidenzintervalle, zu quantifizieren (Hilgers et al., 2018). Dies kann als Unsicherheitsbewertung der Versuchsergebnisse interpretiert werden. Anschließend werden wir das Modell verwenden, um das verzerrte korrigierte Testergebnis für den primären Endpunkt abzuleiten (Rückbeil, Hilgers und Heussen, 2019).

   Dies ist Teil der Neuanalyse der randomisierten Studiendaten. Die Erkenntnisse der Reanalyse können in zwei weitere Richtungen genutzt werden. Da uns eine Schätzung der potenziellen Auswirkungen von Verzerrungen auf das Studienergebnis bekannt ist, werden wir Empfehlungen für die Planung zukünftiger Studien ableiten. Dabei geht es um die formale Bewertung von Randomisierungsverfahren, um das empfohlene Verfahren zum Schutz vor Verzerrungen in einer zukünftigen Studie zu ermitteln. Andererseits verwenden wir denselben Ansatz, um die Auswirkungen von Verzerrungen im Beobachtungsteil des EPISTOP-Projekts zu quantifizieren. Wenn das in der randomisierten Studie und der Beobachtungsstudie ermittelte resultierende Ausmaß an Verzerrungen einander entspricht, dürfen wir beide Studien bündeln, um den Grad der Evidenz zu erhöhen. Wir werden Metaanalysemethoden für individuelle Patientendaten verwenden, z. Verwenden Sie den Bias-Wert als Gewichtungsfaktor und vergleichen Sie ihn mit anderen unten beschriebenen Ansätzen. Der Ansatz geht über die Empfehlung der Cochrane Collaboration hinaus, bei der die Bewertung von Bias auf qualitativer Ebene erfolgt. Eine Verzerrung kann zu einer potenziell unbeobachteten Heterogenität führen, die mit der vorliegenden Methode erkannt werden könnte.

2. Darüber hinaus wurden im Rahmen des IDEAL-Projekts einige innovative statistische Methoden entwickelt, um zwei oder mehr Gruppen [Referenzen] zu vergleichen, die nützlich sind, um die Daten des EPISTOP in verschiedene Richtungen und mit einer möglichen Zunahme der statistischen Evidenz aus den Daten neu zu analysieren. Diese Gruppen können entweder zwei Behandlungen in einer klinischen Studie entsprechen, mit dem Ziel, Unterschiede festzustellen, oder sie können verschiedenen klinischen Studien mit dem Ziel entsprechen, die Daten aus verschiedenen Quellen zu kombinieren. Im Projekt werden wir die neue Methodik in beiden Situationen demonstrieren. Wir werden die Wirkung von Medikamenten in den beiden Behandlungsgruppen (frühe versus späte Behandlung) mithilfe statistischer Tests zum Vergleich von Kurven und Flächen besser vergleichen. Beginnend mit dem primären Endpunkt (Zeit bis zum ersten Anfall) vergleichen wir die anhand des Cox-Proportional-Hazard-Modells geschätzten Kurven (Prozentsatz anfallsfreier Patienten und Hazard-Funktion) für verschiedene Gruppen. Zu diesem Zweck werden wir den in Bretz et al. entwickelten Maximalabweichungsansatz erweitern. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff und Dette, 2019) und Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz und Dette, 2019), sodass es auf EPISTOP-Daten angewendet werden kann. In einem zweiten Schritt werden sekundäre Endpunkte (wie Zeit bis zu klinischen Anfällen, Zeit mit Anfällen, Risiko von Hypsarrhythmie und infantilen Krämpfen, Zeit bis zum zweiten Medikament und bis zum Beginn des Anfalls ab dem ersten abnormalen EEG) untersucht. Ein besonderer Schwerpunkt bei diesen Überlegungen liegt auf der Einbeziehung von Kovariaten (wie Knollenvolumen, RML-Volumen, Alter etc.), die zum Flächenvergleich führen. Ähnliche klinische und EEG-Daten wurden in verschiedenen Zentren des EPISTOP-Konsortiums für Patienten gesammelt, die nicht in die Studie einbezogen wurden. Die in IDEAL entwickelte Methodik wird verwendet, um zu validieren, ob diese Daten in die EPISTOP-Studie einbezogen werden können, um statistische Schlussfolgerungen auf der Grundlage größerer Datensätze durchzuführen.
3. Um die Ansprechdaten auf die Behandlung erneut zu analysieren, werden sowohl für die randomisierte als auch für die Beobachtungsstudie separate Längsschnittmodelle angewendet, einschließlich Cox-Regressionsmodellen, um z. wiederkehrende klinische Anfallsereignisse, um den Krankheitsverlauf zu verstehen. In Bezug auf Scores wie den EEG-Score ist die Längsschnittdatenmodellierung durch Obergrenzen- oder Untergrenzeneffekte der Daten verzerrt. Dies kann durch nichtlineare Mixed-Effects-Modelle berücksichtigt werden, die derzeit auf den SARA-Score bei Patienten mit Friedreich-Ataxie angewendet werden (Reetz et al., 2016) (Hilgers, in Arbeit). Die verbesserte Modellbildung wird verwendet, um Prognosen zur Berechnung der Stichprobengröße zu veranschaulichen, ähnlich der Arbeit, die erfolgreich in Friedrich Ataxia (Reetz et al., 2019) angewendet wurde.

Schließlich werden wir Modellmittelungsmethoden, Bootstrap- und Permutationstestmethoden in fortgeschrittenen statistischen Modellen verwenden, um die durch Messfehler verursachte Unsicherheit zu überwinden. Da diese Methodik derzeit unterentwickelt ist, kombiniert sie die Forschung der beiden IDEAL-Expertengruppen unter der Leitung von Professor Dette und Professor Hilgers.