Klinikai vizsgálati adatkészlet újrafelhasználása a ritka betegségek klinikai vizsgálataihoz szabott statisztikai módszerekkel (EPISTOPIDEAL)

EPISTOP-IDEAL (EPISTOP klinikai vizsgálati adatkészlet újrafelhasználása ritka betegségek klinikai vizsgálataihoz szabott statisztikai módszerekkel). bemutatni az újonnan kifejlesztett statisztikai módszertanok használhatóságát és képességeit a ritka betegségek klinikai vizsgálataihoz, valamint azt, hogy ezek hogyan segíthetik a randomizált klinikai vizsgálatok (RCT) eredményeinek jobb konszolidációját. A CT-ket gyakran standard, klasszikus módszerekkel végzik, amelyek nem specifikusak a ritka betegségekre, ami a pozitív hatások kimutatásának képességének elvesztését eredményezi, vagy képtelenség megválaszolni mindazon kérdéseket, amelyeket a betegeknek, a klinikusoknak és a szabályozó ügynökségeknek meg kell találniuk a terápiás vizsgálatok során. Ez a felhívás az EPISTOP projekt (2013-2019) során és azon túlmenően a TSC-ben szenvedő betegekről longitudinálisan gyűjtött kivételes adathalmazból profitál majd, mivel a betegek klinikai követése az EPISTOP protokollt követve folytatódik, és ugyanazt a gyógyszert (vigabatrint) alkalmazzák a ugyanaz a dózistartomány. Az EPISTOP-IDEAL célja, hogy az EPISTOP koordinátora, valamint az IDEAL (Klinikai vizsgálatok integrált tervezése és elemzése kis populációs csoportokban, egy korábbi EU-projekt a kis populációkban végzett vizsgálatokhoz kifejlesztett módszertanokkal) együttműködésével megszilárdítsa az elsődleges statisztikusokat. a kísérlet végponti eredményeit torzításértékelés és külső adatok felhasználásával, valamint néhány fontosabb másodlagos végpont eredményeinek megerősítése, amelyek a minta kis száma miatt nem voltak meggyőzőek. Ez a projekt a magas morbiditású ritka betegség, a TSC szakértői és a klinikai vizsgálatok módszertanának szakértői közötti együttműködésen alapul, amelyek olyan innovatív módszereket dolgoztak ki, amelyek képesek újraértékelni azokat az adatokat, amelyek részben nem voltak hatékonyak, mert klasszikus statisztikai módszertannal elemezték RCT-ként. . Az EPISTOP-IDEAL arra törekszik, hogy újra felhasználja az EPISTOP vizsgálat során gyűjtött adatokat, amelyek összehasonlították a Vigabatrin korai (megelőző) vagy késői (standard) kezelésének hatását (a TSC-ben szenvedő betegek korai kezdetű epilepsziájának kezelésére használt gyógyszer) az elsődleges epilepsziára. a vizsgálat végpontja (a rohamok megjelenéséig eltelt idő) a vizsgálatba bevont csecsemők két csoportja között a rohamok megjelenése előtt. Ezen adatokon túlmenően a 2018-as EPISTOP toborzás lezárása óta hasonló adatok gyűjtése történt meg. Ezek a külső adatok a jelen felhívásban érintett egészségügyi intézményekben elérhetőek, gyűjtésük és további külső adatok biztosítására szolgál. Az EPISTOP-IDEAL projektben 5 olyan partner vesz majd részt, akik egymást kiegészítő szakértelmet mutatnak, köztük az EPISTOP koordinátora, az EPISTOP klinikai vizsgálat WP vezetője, az EPISTOP konzorcium egy tagja és 2 olyan módszertani szakértő, akik az EPISTOP-ban használt innovatív módszertanokat fejlesztették ki. -IDEÁL.

A kielégítetlen igény(ek) leírása Az EPISTOP projektbe százegy csecsemő került be. Hét gyermeket később kizártak téves diagnózis miatt. A szándék az volt, hogy az összes EEG-eltérésben szenvedő csecsemőt két kar valamelyikébe véletlenszerűen besorolják: az egyik ASM-et vigabatrinnal közvetlenül az EEG epilepsziás változásait követően, a másik pedig később, a rohamok fellépése után kapott ugyanazt a gyógyszert azonos dózistartományban. Egyes országokban azonban a csecsemőkön végzett randomizált vizsgálatot az etikai bizottság nem hagyta jóvá, és a vizsgálatot két alcsoporttal kellett elvégezni: megfigyeléses és randomizált alcsoportokkal. Mindkét esetben ugyanazokat a kritériumokat alkalmazták az epilepsziás elváltozások diagnosztizálására az EEG-n, ugyanazokat a kritériumokat a megelőző vagy standard kezelésre, és ugyanazt az ASM-et (vigabatrin). Az EPISTOP randomizált ágában résztvevő gyermekek száma azonban 53-ra csökkent. Ezen túlmenően, egyes gyermekeknél a megelőző kezelés nem volt kivitelezhető, mivel a rohamok korán jelentkeztek az EEG-felvétel és a randomizáció előtt, míg mások a 24 hónapos követés során lemorzsolódtak. Ezért 26 gyermek fejezte be a vizsgálatot a randomizált karban és 24 a megfigyelési alcsoportban. A projekt elsődleges végpontja az első rohamig eltelt idő volt, és bár a csoportok kisebbek voltak a vártnál, ez az elsődleges végpont teljesült. Az adatok statisztikai értékelése során az EPISTOP konzorcium különböző hatásokat észlelt az adatokban, amelyeket a standard statisztikai elemzési módszertanok hiányossága miatt még nem sikerült megerősíteni. Az IDEAL megállapításai ebben az összefüggésben hasznosnak bizonyultak, így egyedülálló lehetőség volt az IDEAL szakértőivel közös projektben való részvétel. A megalakult konzorcium az innovatív módszertanok hatását fogja feltárni ezekben a környezetekben, és az epilepsziával, valamint a hasonló ritka betegségek területeivel kapcsolatos jövőbeni tanulmányok magjaként szolgál. Az újraelemzés szempontjai közé tartozik a) a véletlenszerűsítési eljárásokhoz kapcsolódó bizonyítékok szintjének felmérése, b) az extrapolációs módszerek szigorú alkalmazása, c) a legérzékenyebb válaszváltozók azonosítása és d) a becslések bizonytalanságának felmérése és leküzdése. Az EPISTOP beiratkozása után a legtöbb EPISTOP-ban részt vevő egészségügyi intézmény folytatta az EPISTOP protokoll alkalmazását a TSC-s csecsemők klinikai legjobb ellátása érdekében. Ezért vannak olyan TSC-s betegek, akiket ugyanazzal a protokollal követnek, központtól függően megelőző vagy standard kezelést alkalmazva, és akiket külső adatként javasolhatunk az EPISTOP eredmények validálásához A javasolt innovatív módszertani elemzés leírása

Az IDEAL projekt (Hilgers et al., 2018) keretében kifejlesztett kispopulációjú klinikai vizsgálatok tervezésére és elemzésére szolgáló innovatív statisztikai módszerek felhasználásához a következő módszereket veszik figyelembe:

a) A randomizációs eljárásokkal kapcsolatos bizonyítékok szintjének fejlődése b) Az extrapolációs módszerek szigorú alkalmazása c) A vizsgálat legérzékenyebb válaszváltozóinak azonosítására szolgáló módszerek d) A becslések bizonytalanságának értékelésére és leküzdésére szolgáló módszerek

1. Az EPISTOP projekt randomizált klinikai vizsgálatának adatait az allokációs folyamat evidenciaszintre gyakorolt ​​hatásának vizsgálatára használjuk fel. Konkrétan egy torzítási modellt fogunk meghatározni a torzítási politikát használva, és a modellt az alkalmazott randomizációs eljárásból származó allokációs sorozathoz kapcsoljuk. Ennek alapján képesek vagyunk számszerűsíteni a torzítás hatását a vizsgálati eredményekre p-értékekben, valamint konfidenciaintervallumokban kifejezve (Hilgers et al., 2018). Ez a kísérleti eredmények bizonytalansági értékeléseként értelmezhető. Ezután a modell segítségével levezetjük a torzított korrigált vizsgálati eredményt az elsődleges végponton (Rückbeil, Hilgers és Heussen, 2019).

   Ez a része a randomizált vizsgálati adatok újraelemzésének. Az újraanalízis eredményei további két irányban hasznosíthatók. Mivel ismerjük az elfogultság vizsgálati eredményre gyakorolt ​​lehetséges hatásának becslését, ajánlásokat fogunk levezetni a jövőbeli kísérletek tervezésére. Ez a véletlen besorolási eljárások formális értékelésére vonatkozik annak érdekében, hogy egy jövőbeli vizsgálat során azonosítsák az elfogultság ellen védő javasolt eljárást. Másrészt ugyanezt a megközelítést alkalmazzuk az EPISTOP projekt megfigyelési részében az elfogultság hatásának számszerűsítésére. Ha a randomizált és a megfigyeléses vizsgálatban azonosított torzítás eredő mennyisége megfelel egymásnak, akkor mindkét vizsgálatot összevonhatjuk a bizonyítékok szintjének növelése érdekében. Egyedi betegadatok metaanalitikai módszereit fogjuk alkalmazni, pl. használja a Bias mennyiségét súlyozási tényezőként, és hasonlítsa össze ezt az alábbiakban leírt más megközelítésekkel. A megközelítés túlmutat a Cochrane Collaboration ajánlásán, ahol az elfogultság értékelése minőségi szinten történik. A torzítás potenciális nem megfigyelhető heterogenitást okozhat, amely a jelen módszerrel kimutatható.

2. Továbbá az IDEAL projekt keretében innovatív statisztikai módszertanokat fejlesztettek ki két vagy több csoport [hivatkozások] összehasonlítására, amelyek hasznosak az EPISTOP adatainak különböző irányú újraelemzéséhez és az adatokból származó statisztikai bizonyítékok esetleges növeléséhez. Ezek a csoportok egy klinikai vizsgálatban két kezelésnek felelhetnek meg a különbségek kimutatása céljából, vagy megfelelhetnek különböző klinikai vizsgálatoknak, amelyek célja a különböző forrásokból származó adatok kombinálása. A projektben mindkét helyzetben bemutatjuk az új módszertant. A két kezelési csoportban (korai és késői kezelés) jobban összehasonlítjuk a gyógyszeres kezelés hatását, statisztikai tesztekkel a görbék és felületek összehasonlítására. Az elsődleges végponttól (az első rohamig eltelt idő) kezdve összehasonlítjuk a Cox-féle arányos kockázati modell alapján becsült görbéket (a rohammentes betegek százalékos aránya és a kockázati funkció) a különböző csoportoknak megfelelően. Ebből a célból kiterjesztjük a Bretz et al. által kidolgozott maximális eltérés megközelítést. (Bretz et al., 2018), Dette et al. (Dette et al., 2018), Collignon et al. (Collignon, Moellenhoff és Dette, 2019) és Möllenhoff et al. (Moellenhoff et al., 2018; Möllenhoff, Bretz és Dette, 2019), így az EPISTOP adatokra is alkalmazható. A második lépésben a másodlagos végpontokat (például a klinikai rohamokig eltelt időt, a rohamokig eltelt időt, a hypsarrhythmia és a csecsemőkori görcsök kockázatát, a második gyógyszerig eltelt időt és a roham első rendellenes EEG-től való megjelenését) vizsgálják. Ezekben a megfontolásokban különös hangsúlyt fektetnek a kovariánsok (mint például a gumók térfogata, az RML térfogata, az életkor stb.) bevonása, ami a felületek összehasonlítását eredményezi. Hasonló klinikai és EEG-adatokat gyűjtöttek az EPISTOP konzorcium különböző központjaiban a vizsgálatban nem szereplő betegekről. Az IDEAL-ban kidolgozott módszertan segítségével validáljuk, hogy ezek az adatok beépíthetők-e az EPISTOP tanulmányba, hogy nagyobb adatsorokon alapuló statisztikai következtetést lehessen levonni.
3. A kezelésre adott válaszadatok újraelemzéséhez a randomizált, valamint a megfigyeléses vizsgálathoz külön longitudinális modelleket alkalmazunk, beleértve a Cox-regressziós modelleket pl. ismétlődő klinikai rohamok, hogy megértsék a betegség progresszióját. Az olyan pontszámok tekintetében, mint az EEG-pontszám, a longitudinális adatmodellezést torzítják az adatok plafonos vagy alacsony szintjei. Ez a nemlineáris vegyes hatású modellekben számolható el, amelyeket jelenleg alkalmaznak a SARA pontszámára Friedreich Ataxiás betegeknél (Reetz et al., 2016) (Hilgers, folyamatban lévő munka). A továbbfejlesztett modellépítést a Friedrich Ataxiában sikeresen alkalmazott munkához hasonló mintaméret-számítási előrejelzések illusztrálására fogják használni (Reetz et al., 2019).

Végül modellátlagolási módszereket, bootstrap- és permutációs tesztmódszereket fogunk alkalmazni fejlett statisztikai modellekben, hogy leküzdjük a mérések torzításából adódó bizonytalanságot. Mivel ez a módszertan jelenleg fejletlen, egyesíti a Dette professzor és Hilgers professzor által vezetett két IDEAL szakértői csoport kutatását.