磷酸二酯酶 5 抑制剂在新生儿先天性膈疝 (TOP-CDH) 中的试验
研究概览
详细说明
先天性膈疝 (CDH) 在美国大约每 3000 名活产婴儿中就有 1 例发生，与犹他州出生缺陷队列中的发病率相似。 早期发育的膈肌缺陷导致腹腔内容物疝入胸腔。 这种内脏疝会损害肺的生长并改变肺血管的发育。 这在出生后反映为呼吸衰竭、肺动脉高压 (PH) 和总体心肺功能障碍，尤其是修复后。 所有活产婴儿的存活率约为 70%，并且在过去 20 年中没有改变。 导致该新生儿队列发病率和死亡率的一个主要原因是持续性 PH。
CDH 相关 PH 与 1) 小动脉重构有关，血管平滑肌化增加导致远端小动脉直径变小； 2) 与肺部生长受损相关的低密度血管床；和 3) 内皮功能障碍导致血管反应性增加。 鉴于 CDH 相关 PH 的这种多因素性质，产后治疗通常具有挑战性。 此外，术后炎症级联反应和体液转移会增加 PH 危象的风险。 目前，修复后 PH 的最佳管理仍然缺乏研究。
一个重要的肺血管舒张级联反应包括一氧化氮途径，它通过增加环磷酸鸟苷 (cGMP) 发挥作用。 Sildenafil citrate 是一种高选择性磷酸二酯酶 5 抑制剂，可增加 cGMP 水平，导致平滑肌松弛和肺血管系统内的抗增殖作用。 它被超说明书用于许多新生儿 PH 疾病，包括与支气管肺发育不良和特发性持续性 PH 相关的 PH。 目前正在进行一项多中心试验，评估西地那非在患有支气管肺发育不良的早产儿中的应用 (NCT04447989)。 以前曾研究过西地那非在婴儿中的药代动力学，剂量范围为每 6-8 小时 1mg/kg。 此外，西地那非在新生儿队列中的应用似乎安全且耐受性良好。 尽管西地那非对 CDH 新生儿的疗效证据有限，但超说明书使用西地那非治疗 CDH 相关 PH 的情况正在增加。 使用是基于这样的假设，即在生理变化迅速变化时给予西地那非疝气修复可能有助于肺血管松弛以减轻 PH。 PH 的改善可能最终有利于术后心肺稳定性。 左心室偏心指数 (LVEI) 是此类 PH 的非侵入性超声心动图测量。 LVEI 是反映左心室间隔扁平度的更主观测量值的客观测量值。 它的使用减少了观察者间的变异性，是对新生儿 PH 值的可靠评估。 LVEI ≥ 1.4 的升高值与右心室体上压相关。 无PH新生儿LVEI标准值≤1。
大多数在西部山区转诊流域内出生的 CDH 新生儿在初级儿童医院 (PCH) 的四级护理中心接受管理。 PCH 新生儿重症监护病房 (NICU) 平均每年有 19 名 CDH 婴儿（范围 12-24）。 初步数据显示，2007 年至 2020 年期间，60-85% 在 PCH 治疗的 CDH 新生儿出现术后 PH，修复后超声心动图上的 LVEI 值平均在 1.4 至 2 之间。 在这些患有 PH 的新生儿中，大约 25% 接受过适应症外的西地那非治疗。 然而，无论是 PCH 临床护理小组还是其他人都没有开发/发布用于在该组患者中开始或停止西地那非治疗的标准化方法。 PCH 临床护理组存在平衡，因为西地那非对 CDH 新生儿的有效性尚未得到充分研究。 因此，本研究的目的是评估西地那非治疗犹他州队列中 CDH 新生儿 PH 的安全性和有效性。 鉴于该试验的短期结果和样本量较小，该数据可用于支持针对患有 CDH 和修复后 PH 的婴儿的长期心肺结果的更大规模的多中心随机试验。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Carrie A Rau, RN
- 电话号码：801-213-3360
- 邮箱：carrie.rau@hsc.utah.edu
学习地点
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Utah
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Salt Lake City、Utah、美国、84113
- 招聘中
- Primary Children's Hospital
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接触：
- Kimberlee Weaver-Lewis, RN
- 电话号码：801-507-7675
- 邮箱：kimberlee.weaverlewis@imail.org
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接触：
- Michelle Yang, MD
- 电话号码：801-581-7052
- 邮箱：michelle.yang@hsc.utah.edu
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接触：
- Michelle Yang, MD
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 入住 PCH NICU 的婴儿
- 先天性膈疝（CDH）的诊断
- 膈肌缺损术后修复现状
- 修复后 48-72 小时超声心动图左心室偏心指数 (LVEI) ≥ 1.4
- 上述超声心动图后 24 小时内获得家长同意
排除标准：
- 未接受手术修复的 CDH 婴儿
- 修复后 48-72 小时没有超声心动图
- 上述超声心动图显示 LVEI < 1.4
- 同时患有严重的先天性心脏病，需要新生儿心脏修复
- 有西地那非过敏记录
- 在研究药物开始时同时使用氟康唑治疗
- 无法在超声心动图的 24 小时内获得父母同意
- 在研究期间接受体外膜肺氧合 (ECMO)
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：枸橼酸西地那非
枸橼酸西地那非 1mg/kg 每 8 小时一次（PO 或 NG），最多 14 天
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Sildenafil citrate 是一种高度选择性的 PDE-5 抑制剂，存在于肺血管平滑肌细胞中。
西地那非通过增加一氧化氮通路中的 cGMP 水平起作用，导致平滑肌松弛和肺血管系统内的抗增殖作用。
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安慰剂比较：安慰剂
每 8 小时（PO 或 NG）等量的 Ora-sweet©/Ora-plus©，最多 14 天
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等体积的安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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与安慰剂相比，研究治疗 14 天后超声心动图上左心室偏心率指数 (LVEI) 的变化与基线超声心动图相比。
大体时间：14天
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在超声心动图上，收缩末期的间隔位置与左心室变平或弯曲表明右心室压力升高，这是肺动脉压升高的替代指标，可用于确定肺动脉高压 (PH)。
当与心导管插入术测量相关时，LVEI 已被证明可以充分量化间隔扁平化。
它的使用减少了观察者间的变异性，是对新生儿 PH 值的可靠评估。
LVEI ≥ 1.4 的升高值与右心室一半至体超压相关，与 PH 一致。
无PH新生儿LVEI标准值≤1。
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14天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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比较研究组和安慰剂组体外膜肺氧合支持 (ECMO) 的发生率
大体时间：14天
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在研究治疗期间需要 ECMO 的婴儿数量将在研究组和安慰剂组之间进行比较
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14天
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比较研究组和安慰剂组的死亡率
大体时间：14天
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在研究治疗期间死亡的婴儿数量将在研究组和安慰剂组之间进行比较
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14天
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比较研究组和安慰剂组之间额外肺血管扩张剂的使用
大体时间：14天
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在第一次研究药物给药后 14 天内开始的任何肺血管扩张剂（例如吸入一氧化氮、米力农等）都将被计数并在研究组之间进行比较
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14天
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比较研究组和安慰剂组之间的新发低血压
大体时间：4个小时
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在研究药物开始后 4 小时内出现新发全身性低血压的婴儿人数，定义为尽管额外容量支持高达 20 mL/kg 和/或将在研究组和安慰剂组之间比较正性肌力的使用
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4个小时
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比较研究组和安慰剂组新发的少尿情况
大体时间：36小时
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在研究药物的前 36 小时内出现新的少尿量 < 1mL/kg/h 且持续 12 小时且对输液无反应的婴儿人数
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36小时
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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比较研究组和安慰剂组在研究期间/之后使用开放标签西地那非的发生率
大体时间：3个月
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在研究期间（违反协议，但可能因临床疾病而发生）或研究期间出院后接受开放标签西地那非的婴儿人数将在研究组之间进行比较
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3个月
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比较研究组和安慰剂组之间的呼吸机天数
大体时间：14天
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婴儿插管和使用呼吸机的每个日历日将从首次研究药物给药日至最后一次研究药物给药日计算
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14天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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