Foszfodiészteráz-5-gátló kísérlet újszülöttkori veleszületett rekeszizomsérvben (TOP-CDH)

A veleszületett rekeszizomsérv (CDH) körülbelül 3000 élveszületésből 1-nél fordul elő az Egyesült Államokban, hasonlóan a utahi születési rendellenességek csoportjában tapasztalt előforduláshoz. A korai fejlődési rekeszizom defektus a hasi tartalom sérvéhez vezet a mellüregbe. Az ilyen zsigeri sérv veszélyezteti a tüdő növekedését és megváltoztatja a tüdőér fejlődését. Ez posztnatálisan légzési elégtelenségben, pulmonális hipertóniában (PH) és általános kardiopulmonális diszfunkcióban nyilvánul meg, különösen a helyreállítás után. Az összes élve született csecsemő túlélése körülbelül 70%, és az elmúlt 20 évben nem változott. Ennek az újszülött kohorsznak a morbiditásához és mortalitásához a perzisztens PH egyik fő tényezője.

A CDH-val kapcsolatos PH összefüggésben áll: 1) arterioláris remodelláció fokozott vaszkuláris simaizomzattal, ami a disztális arteriolák kisebb átmérőjéhez vezet; 2) a tüdőnövekedés zavarával összefüggő hypodenz érrendszer; és 3) az endoteliális diszfunkció, amely megnövekedett vasoreaktivitást eredményez. Tekintettel a CDH-val kapcsolatos PH multifaktoriális természetére, a szülés utáni kezelés gyakran kihívást jelent. Ezenkívül megnő a PH-krízisek kockázata a műtét utáni gyulladásos kaszkádok és folyadékeltolódások miatt. Jelenleg a javítás utáni PH optimális kezelése még mindig kevéssé vizsgált.

Egy fontos pulmonalis értágító kaszkád magában foglalja a nitrogén-monoxid útvonalat, amely a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) növekedésén keresztül hat. A szildenafil-citrát egy rendkívül szelektív foszfodiészteráz-5-inhibitor, amely növeli a cGMP-szintet, ami simaizom-relaxációhoz és antiproliferatív hatáshoz vezet a pulmonalis érrendszerben. Számos újszülöttkori PH-rendellenességre, ideértve a bronchopulmonalis diszpláziával összefüggő PH-t és az idiopátiás perzisztens PH-t is, nem a címkén használják. Jelenleg folyamatban van egy többközpontú vizsgálat, amely a szildenafil bronchopulmonalis diszpláziában szenvedő koraszülötteknél történő alkalmazását értékeli (NCT04447989). A szildenafil csecsemők farmakokinetikáját korábban 1 mg/ttkg 6-8 óránkénti adagolási tartományban vizsgálták. Ezenkívül a szildenafil alkalmazása az újszülöttek körében biztonságosnak és jól tolerálhatónak tűnik. A szildenafil jelzésen kívüli alkalmazása a CDH-val összefüggő PH kezelésére egyre növekszik, annak ellenére, hogy a CDH-ban szenvedő újszülötteknél kevés bizonyíték áll rendelkezésre a hatékonyságra vonatkozóan. Az alkalmazás azon a hipotézisen alapul, hogy a szildenafil sérvjavítást követő beadása olyan időben, amikor a fiziológiai változások gyorsan változnak, elősegítheti a pulmonalis vaszkuláris relaxációt a PH enyhítése érdekében. A PH javulása végső soron javíthatja a posztoperatív kardiorespiratorikus stabilitást. A bal kamrai excentricitási index (LVEI) az ilyen PH nem invazív echokardiográfiás mérése. Az LVEI egy objektív mérőszám, amely a bal kamrai sövény ellaposodásának szubjektívebb mértékét tükrözi. Használata csökkenti a megfigyelők közötti variabilitást, és megbízhatóan értékeli az újszülött PH-t. Az LVEI ≥ 1,4 megnövekedett értékei a jobb kamrai szupraszisztémás nyomással járnak. Az LVEI normatív értékei PH nélküli újszülötteknél ≤1.

A legtöbb CDH-s újszülöttet a Mountain West beutalási medencéjén belül egy negyedosztályú gondozási központban, a Primary Children's Hospital (PCH) kezelik. A PCH újszülött intenzív osztályon (NICU) évente átlagosan 19 csecsemő CDH-ja van (12-24). Az előzetes adatok azt mutatják, hogy 2007 és 2020 között a CDH-ban szenvedő újszülöttek 60-85%-a kezelt PCH-ban manifesztált posztoperatív PH-ban, az LVEI-értékek átlaga 1,4 és 2 között volt a javítás utáni echokardiogramon. Ezeknek a PH-ban szenvedő újszülötteknek körülbelül 25%-át kezelték off-label szildenafillal. Azonban sem a PCH klinikai gondozási csoportja, sem mások nem dolgoztak ki/közzétettek szabványosított megközelítést a szildenafil-terápia megkezdésére vagy abbahagyására ebben a betegcsoportban. A PCH klinikai gondozási csoportján belül egyensúly van, mivel a szildenafil alkalmazásának hatékonyságát CDH-ban szenvedő újszülötteknél nem vizsgálták alaposan. Így ennek a tanulmánynak az a célja, hogy felmérje a szildenafil-terápia biztonságosságát és hatékonyságát a PH-ban szenvedő újszülötteknél a CDH-ban a Utah-i kohorszban. Tekintettel a viszonylag rövid távú kimenetelre és a vizsgálat kis mintájára, ezek az adatok felhasználhatók egy nagyobb, többközpontú randomizált vizsgálat alátámasztására, amely a CDH-ban és a helyreállítás utáni PH-ban szenvedő csecsemők hosszú távú kardiopulmonális kimenetelét célozza meg.