Een proef met fosfodiësterase-5-remmer bij neonatale congenitale hernia diafragmatica (TOP-CDH)

Congenitale hernia diafragmatica (CDH) komt voor bij ongeveer 1 op de 3000 levendgeborenen in de VS, vergelijkbaar met de incidentie die wordt gezien in het Utah Birth Defects-cohort. Een diafragmatische afwijking in de vroege ontwikkeling leidt tot hernia van de buikinhoud in de borstholte. Een dergelijke viscerale hernia belemmert de groei van de longen en verandert de ontwikkeling van de bloedvaten in de longen. Dit wordt postnataal weerspiegeld als respiratoire insufficiëntie, pulmonale hypertensie (PH) en algehele cardiopulmonale disfunctie, met name na herstel. De overleving van alle levendgeboren baby's is ongeveer 70% en is de afgelopen 20 jaar niet veranderd. Een belangrijke bijdrage aan de morbiditeit en mortaliteit van dit neonatale cohort is aanhoudende PH.

CDH-gerelateerde PH is gerelateerd aan 1) arteriolaire remodellering met verhoogde vasculaire gladde musculatuur leidend tot kleinere diameters van de distale arteriolen; 2) een hypodens vaatbed in verband met verminderde longgroei; en 3) endotheliale disfunctie resulterend in verhoogde vasoreactiviteit. Gezien deze multifactoriële aard van CDH-gerelateerde PH, is postnatale behandeling vaak een uitdaging. Bovendien is er een verhoogd risico op PH-crises met postoperatieve inflammatoire cascades en vochtverschuivingen. Momenteel wordt optimaal beheer van post-reparatie PH nog steeds slecht onderzocht.

Een belangrijke pulmonaire vasodilatoire cascade omvat de stikstofmonoxideroute, die werkt via toenames in cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). Sildenafilcitraat is een zeer selectieve fosfodiësterase-5-remmer die de cGMP-spiegels verhoogt, wat leidt tot relaxatie van gladde spieren en een antiproliferatief effect in de longvaatstelsels. Het wordt off-label gebruikt voor veel neonatale PH-aandoeningen, waaronder PH geassocieerd met bronchopulmonale dysplasie en idiopathische persisterende PH. Een multi-center studie ter evaluatie van het gebruik van sildenafil bij te vroeg geboren baby's met bronchopulmonale dysplasie (NCT04447989) is momenteel aan de gang. De farmacokinetiek van sildenafil bij zuigelingen is eerder onderzocht met een doseringsbereik van 1 mg/kg elke 6-8 uur. Bovendien lijkt toediening van sildenafil in het neonatale cohort veilig en wordt het goed verdragen. Off-label gebruik van sildenafil voor de behandeling van CDH-gerelateerde PH neemt toe, ondanks beperkt bewijs van werkzaamheid bij neonaten met CDH. Het gebruik is gebaseerd op de hypothese dat het toedienen van sildenafil na herstel van een hernia op een moment waarop fysiologische veranderingen snel verschuiven, kan helpen bij pulmonale vasculaire relaxatie om PH te verlichten. Verbetering van de PH kan uiteindelijk de postoperatieve cardiorespiratoire stabiliteit ten goede komen. Linker ventriculaire excentriciteitsindex (LVEI) is een niet-invasieve echocardiografische maat voor een dergelijke PH. LVEI is een objectieve maatstaf die de meer subjectieve maatstaf van linkerventrikelseptumafvlakking weerspiegelt. Het gebruik ervan vermindert de variabiliteit tussen waarnemers en is een betrouwbare beoordeling van neonatale PH. Verhoogde waarden van LVEI ≥ 1,4 zijn geassocieerd met rechtsventriculaire suprasystemische drukken. Normatieve waarden van LVEI bij pasgeborenen zonder PH zijn ≤1.

De meeste pasgeborenen met CDH die geboren zijn in het doorverwijzingsbassin van Mountain West worden beheerd in een quaternair zorgcentrum, Primary Children's Hospital (PCH). PCH neonatale intensive care unit (NICU) gemiddeld 19 baby's van CDH per jaar (bereik 12-24). Voorlopige gegevens tonen aan dat tussen 2007 en 2020 60-85% van de pasgeborenen met CDH die bij PCH worden beheerd, een postoperatieve PH vertonen met LVEI-waarden van gemiddeld tussen 1,4 en 2 op het echocardiogram na reparatie. Van deze pasgeborenen met PH is ongeveer 25% behandeld met off-label sildenafil. Echter, noch de PCH klinische zorggroep, noch anderen hebben een gestandaardiseerde aanpak ontwikkeld/gepubliceerd voor het starten of stoppen van de behandeling met sildenafil bij deze patiëntengroep. Equipoise bestaat binnen de PCH klinische zorggroep aangezien de effectiviteit van het gebruik van sildenafil bij neonaten met CDH niet goed is onderzocht. Het doel van deze studie is dus het beoordelen van de veiligheid en effectiviteit van sildenafil-therapie voor PH bij pasgeborenen met CDH binnen het Utah-cohort. Gezien de relatief kortetermijnuitkomst en de kleine steekproefomvang voor deze studie, kunnen deze gegevens worden gebruikt ter ondersteuning van een grotere multicenter gerandomiseerde studie gericht op cardiopulmonale uitkomsten op de lange termijn van baby's met CDH en post-reparatie PH.