Fosfodiesteraasi-5:n estäjän koe vastasyntyneen synnynnäisessä palleatyrässä (TOP-CDH)

Synnynnäistä palleatyrää (CDH) esiintyy noin yhdellä 3000:sta elävänä syntyneestä Yhdysvalloissa, mikä on samanlainen kuin Utahin synnynnäisten epämuodostumien kohortissa. Varhaisessa kehitysvaiheessa oleva pallean vaurio johtaa vatsan sisällön tyrään rintaonteloon. Tällainen sisäelinten herniaatio vaarantaa keuhkojen kasvun ja muuttaa keuhkojen verisuonten kehitystä. Tämä näkyy postnataalisesti hengitysvajauksena, keuhkoverenpainettuna (PH) ja yleisenä kardiopulmonaalisena toimintahäiriönä, erityisesti korjauksen jälkeen. Kaikkien elävänä syntyneiden lasten eloonjäämisaste on noin 70 %, eikä se ole muuttunut viimeisen 20 vuoden aikana. Tämän vastasyntyneiden kohortin sairastuvuuden ja kuolleisuuden tärkein tekijä on jatkuva PH.

CDH:hen liittyvä PH liittyy 1) valtimoiden uusiutumiseen, jossa on lisääntynyt verisuonten sileä lihaksikas, joka johtaa distaalisten arteriolien pienempään halkaisijaan; 2) hypodense verisuonipohja, joka liittyy heikentyneeseen keuhkojen kasvuun; ja 3) endoteelin toimintahäiriö, joka johtaa lisääntyneeseen vasoreaktiivisuuteen. Koska CDH:hen liittyvä PH on monitekijäinen, synnytyksen jälkeinen hoito on usein haastavaa. Lisäksi PH-kriisien riski kasvaa leikkauksen jälkeisten tulehduksellisten kaskadien ja nesteen siirtymien yhteydessä. Tällä hetkellä korjauksen jälkeisen PH:n optimaalinen hallinta on edelleen huonosti tutkittu.

Tärkeä keuhkojen verisuonia laajentava kaskadi sisältää typpioksidireitin, joka vaikuttaa syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) lisääntymisen kautta. Sildenafiilisitraatti on erittäin selektiivinen fosfodiesteraasi-5:n estäjä, joka nostaa cGMP-tasoja, mikä johtaa sileän lihaksen rentoutumiseen ja antiproliferatiiviseen vaikutukseen keuhkojen verisuonistoon. Sitä käytetään poikkeavasti monissa vastasyntyneiden PH-häiriöissä, mukaan lukien bronkopulmonaaliseen dysplasiaan liittyvä PH ja idiopaattinen jatkuva PH. Parhaillaan on meneillään monikeskustutkimus, jossa arvioidaan sildenafiilin käyttöä keskosilla, joilla on bronkopulmonaalinen dysplasia (NCT04447989). Sildenafiilin farmakokinetiikkaa imeväisille on aiemmin tutkittu annosalueella 1 mg/kg 6-8 tunnin välein. Lisäksi sildenafiilin anto vastasyntyneiden kohortissa vaikuttaa turvalliselta ja hyvin siedetyltä. Sildenafiilin käyttö CDH:hen liittyvän PH:n hoidossa lisääntyy, vaikka tehosta vastasyntyneillä, joilla on CDH, on vain vähän näyttöä. Käyttö perustuu olettamukseen, että sildenafiilin antaminen tyrän korjauksen jälkeen aikana, jolloin fysiologiset muutokset muuttuvat nopeasti, voi auttaa keuhkojen verisuonten rentoutumisessa PH:n lievittämiseksi. PH:n paraneminen voi viime kädessä edistää leikkauksen jälkeistä kardiorespiratorista vakautta. Vasemman kammion epäkeskisyysindeksi (LVEI) on tällaisen PH:n ei-invasiivinen kaikukardiografinen mitta. LVEI on objektiivinen mitta, joka kuvastaa subjektiivisempaa vasemman kammion väliseinän litistymistä. Sen käyttö vähentää tarkkailijoiden välistä vaihtelua ja on luotettava arvio vastasyntyneen PH:sta. LVEI ≥ 1,4 kohonneet arvot liittyvät oikean kammion suprasysteemisiin paineisiin. LVEI:n normatiiviset arvot vastasyntyneillä, joilla ei ole PH:ta, ovat ≤1.

Useimpia vastasyntyneitä, joilla on CDH, jotka ovat syntyneet Mountain Westin lähetysaltaassa, hoidetaan kvaternaarisessa hoitokeskuksessa, Primary Children's Hospitalissa (PCH). PCH-vastasyntyneiden tehohoitoyksikössä (NICU) on keskimäärin 19 CDH-vauvaa vuodessa (vaihteluväli 12-24). Alustavat tiedot osoittavat, että vuosina 2007–2020 60–85 % CDH:tä sairastavista vastasyntyneistä sairastui leikkauksen jälkeiseen PH:iin, ja LVEI-arvot olivat keskimäärin 1,4–2 korjauksen jälkeisessä kaikututkimuksessa. Näistä vastasyntyneistä, joilla on PH, noin 25 % on hoidettu poikkeavalla sildenafiililla. PCH:n kliinisen hoidon ryhmä tai muut eivät kuitenkaan ole kehittäneet/julkaisseet standardoitua lähestymistapaa sildenafiilihoidon aloittamiseen tai lopettamiseen tässä potilasryhmässä. PCH-kliinisen hoitoryhmän sisällä vallitsee tasapaino, koska sildenafiilin käytön tehokkuutta vastasyntyneillä, joilla on CDH, ei ole tutkittu hyvin. Siten tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida sildenafiilihoidon turvallisuutta ja tehokkuutta PH:n hoidossa vastasyntyneillä, joilla on CDH Utahin kohortissa. Kun otetaan huomioon tämän tutkimuksen suhteellisen lyhytaikainen tulos ja pieni otoskoko, näitä tietoja voidaan käyttää tukemaan suurempaa monikeskustutkimusta, joka kohdistuu pitkäaikaisiin kardiopulmonaalisiin tuloksiin vauvoilla, joilla on CDH ja korjauksen jälkeinen PH.