Un essai de l'inhibiteur de la phosphodiestérase-5 dans la hernie diaphragmatique congénitale néonatale (TOP-CDH)

La hernie diaphragmatique congénitale (CDH) survient chez environ 1 naissance vivante sur 3000 aux États-Unis, ce qui est similaire à l'incidence observée dans la cohorte des malformations congénitales de l'Utah. Un défaut diaphragmatique de développement précoce conduit à une hernie du contenu abdominal dans la cavité thoracique. Une telle hernie viscérale compromet la croissance pulmonaire et altère le développement vasculaire pulmonaire. Cela se traduit après la naissance par une insuffisance respiratoire, une hypertension pulmonaire (PH) et un dysfonctionnement cardio-pulmonaire global, en particulier après la réparation. La survie de tous les nourrissons nés vivants est d'environ 70 % et n'a pas changé au cours des 20 dernières années. L'HTP persistante est un contributeur majeur à la morbidité et à la mortalité de cette cohorte néonatale.

L'HTP liée à la CDH est liée à 1) un remodelage artériolaire avec une musculature lisse vasculaire accrue conduisant à des diamètres plus petits des artérioles distales ; 2) un lit vasculaire hypodense lié à une croissance pulmonaire compromise ; et 3) un dysfonctionnement endothélial entraînant une vasoréactivité accrue. Compte tenu de cette nature multifactorielle de l'HTP liée à la CDH, le traitement postnatal est souvent difficile. De plus, il existe un risque accru de crises d'HTP avec des cascades inflammatoires postopératoires et des déplacements hydriques. Actuellement, la gestion optimale du PH post-réparation reste peu étudiée.

Une cascade vasodilatatrice pulmonaire importante comprend la voie de l'oxyde nitrique, qui agit via des augmentations de la guanosine monophosphate cyclique (cGMP). Le citrate de sildénafil est un inhibiteur hautement sélectif de la phosphodiestérase-5 qui augmente les niveaux de cGMP, entraînant une relaxation des muscles lisses et un effet anti-prolifératif dans le système vasculaire pulmonaire. Il est utilisé hors AMM pour de nombreux troubles de l'HTP néonatale, y compris l'HTP associée à la dysplasie bronchopulmonaire et l'HTP persistante idiopathique. Un essai multicentrique évaluant l'utilisation du sildénafil chez les prématurés atteints de dysplasie bronchopulmonaire (NCT04447989) est actuellement en cours. La pharmacocinétique du sildénafil chez les nourrissons a déjà été étudiée avec une plage posologique de 1 mg/kg toutes les 6 à 8 heures. De plus, l'administration de sildénafil dans la cohorte néonatale semble sûre et bien tolérée. L'utilisation hors AMM du sildénafil pour traiter l'HTP liée à la CDH est en augmentation, malgré des preuves limitées d'efficacité chez les nouveau-nés atteints de CDH. L'utilisation est basée sur l'hypothèse que l'administration de sildénafil après la réparation d'une hernie à un moment où les changements physiologiques évoluent rapidement peut aider à la relaxation vasculaire pulmonaire pour atténuer l'HTP. L'amélioration de l'HTP peut finalement bénéficier à la stabilité cardiorespiratoire postopératoire. L'indice d'excentricité ventriculaire gauche (LVEI) est une mesure échocardiographique non invasive d'un tel PH. LVEI est une mesure objective qui reflète la mesure plus subjective de l'aplatissement du septum ventriculaire gauche. Son utilisation diminue la variabilité inter-observateur et constitue une évaluation fiable de l'HTP néonatale. Des valeurs élevées de LVEI ≥ 1,4 sont associées à des pressions suprasystémiques ventriculaires droites. Les valeurs normatives de LVEI chez les nouveau-nés sans PH sont ≤1.

La plupart des nouveau-nés atteints de CDH nés dans le bassin de référence de Mountain West sont pris en charge dans un centre de soins quaternaires, le Primary Children's Hospital (PCH). L'unité néonatale de soins intensifs (USIN) de PCH compte en moyenne 19 nourrissons de CDH par an (gamme 12-24). Les données préliminaires montrent qu'entre 2007 et 2020, 60 à 85 % des nouveau-nés atteints de CDH pris en charge au PCH manifestent un PH postopératoire avec des valeurs de LVEI en moyenne comprises entre 1,4 et 2 sur l'échocardiogramme post-réparation. Parmi ces nouveau-nés atteints d'HTP, environ 25 % ont été traités avec du sildénafil hors AMM. Cependant, ni le groupe de soins cliniques de PCH ni d'autres n'ont développé/publié une approche standardisée pour initier ou interrompre le traitement par le sildénafil dans ce groupe de patients. L'équilibre existe au sein du groupe de soins cliniques PCH car l'efficacité de l'utilisation du sildénafil chez les nouveau-nés atteints de CDH n'a pas été bien étudiée. Ainsi, le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité du traitement au sildénafil pour l'HTP chez les nouveau-nés atteints de CDH au sein de la cohorte de l'Utah. Compte tenu des résultats à relativement court terme et de la petite taille de l'échantillon pour cet essai, ces données peuvent être utilisées pour soutenir un essai multicentrique randomisé plus vaste ciblant les résultats cardiopulmonaires à long terme des nourrissons atteints de CDH et d'HTP post-réparation.