Um estudo do inibidor da fosfodiesterase-5 na hérnia diafragmática congênita neonatal (TOP-CDH)

A hérnia diafragmática congênita (HDC) ocorre em aproximadamente 1 em 3.000 nascidos vivos nos EUA, semelhante à incidência observada na coorte de defeitos congênitos de Utah. Um defeito diafragmático de desenvolvimento precoce leva à herniação do conteúdo abdominal para a cavidade torácica. Essa herniação visceral compromete o crescimento pulmonar e altera o desenvolvimento vascular pulmonar. Isso se reflete pós-natal como insuficiência respiratória, hipertensão pulmonar (HP) e disfunção cardiopulmonar geral, particularmente pós-reparo. A sobrevida entre todos os nascidos vivos é de aproximadamente 70% e não mudou nos últimos 20 anos. Um dos principais contribuintes para a morbidade e mortalidade dessa coorte neonatal é a HP persistente.

A HP relacionada à HDC está relacionada a 1) remodelamento arteriolar com aumento da muscularização lisa vascular levando a diâmetros menores das arteríolas distais; 2) um leito vascular hipodenso relacionado ao crescimento pulmonar comprometido; e 3) disfunção endotelial resultando em vasorreatividade aumentada. Dada a natureza multifatorial da HP relacionada à CDH, o tratamento pós-natal costuma ser um desafio. Além disso, há um risco aumentado de crises de HP com cascatas inflamatórias pós-operatórias e mudanças de fluidos. Atualmente, o gerenciamento ideal da HP pós-reparo permanece pouco investigado.

Uma importante cascata vasodilatadora pulmonar inclui a via do óxido nítrico, que atua via aumento do monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). O citrato de sildenafila é um inibidor altamente seletivo da fosfodiesterase-5 que aumenta os níveis de cGMP, levando ao relaxamento da musculatura lisa e a um efeito antiproliferativo na vasculatura pulmonar. É usado off-label para muitos distúrbios de HP neonatal, incluindo HP associada a displasia broncopulmonar e HP persistente idiopática. Um estudo multicêntrico avaliando o uso de sildenafil em prematuros com displasia broncopulmonar (NCT04447989) está em andamento. A farmacocinética do sildenafil em lactentes foi previamente estudada com uma faixa de dosagem de 1mg/kg a cada 6-8 horas. Além disso, a administração de sildenafil na coorte neonatal parece segura e bem tolerada. O uso off-label de sildenafil para tratar a HP relacionada à HDC está aumentando, apesar das evidências limitadas de eficácia em recém-nascidos com HDC. O uso baseia-se na hipótese de que a administração de sildenafil pós-reparação de hérnia em um momento em que as alterações fisiológicas estão mudando rapidamente pode ajudar no relaxamento vascular pulmonar para aliviar a HP. A melhora da HP pode, em última análise, beneficiar a estabilidade cardiorrespiratória pós-operatória. O índice de excentricidade do ventrículo esquerdo (VEVE) é uma medida ecocardiográfica não invasiva dessa HP. O LVEI é uma medida objetiva que reflete a medida mais subjetiva do achatamento do septo ventricular esquerdo. Seu uso diminui a variabilidade interobservador e é uma avaliação confiável da HP neonatal. Valores elevados de IVEE ≥ 1,4 estão associados a pressões suprassistêmicas do ventrículo direito. Os valores normativos do LVEI em recém-nascidos sem HP são ≤1.

A maioria dos neonatos com CDH nascidos na bacia de referência de Mountain West são atendidos em um centro de atendimento quaternário, o Primary Children's Hospital (PCH). A unidade de terapia intensiva neonatal (UTIN) da PCH tem em média 19 bebês com CDH por ano (intervalo de 12 a 24). Dados preliminares mostram que entre 2007 e 2020, 60-85% dos recém-nascidos com HDC tratados na PCH manifestam HP pós-operatória com valores de LVEI variando entre 1,4 a 2 no ecocardiograma pós-reparação. Desses recém-nascidos com HP, aproximadamente 25% foram tratados com sildenafil off-label. No entanto, nem o grupo de cuidados clínicos de PCH nem outros desenvolveram/publicaram uma abordagem padronizada para iniciar ou interromper a terapia com sildenafila neste grupo de pacientes. Equipoise existe dentro do grupo de atendimento clínico de PCH, pois a eficácia do uso de sildenafil em recém-nascidos com CDH não foi bem estudada. Assim, o objetivo deste estudo é avaliar a segurança e a eficácia da terapia com sildenafil para HP em recém-nascidos com HDC na coorte de Utah. Dado o resultado relativamente curto e o pequeno tamanho da amostra para este estudo, esses dados podem ser usados ​​para apoiar um estudo randomizado multicêntrico maior visando resultados cardiopulmonares de longo prazo de lactentes com HDC e HP pós-reparação.