Ett försök med fosfodiesteras-5-hämmare vid neonatal medfödd diafragmabråck (TOP-CDH)

Medfödd diafragmabråck (CDH) förekommer hos ungefär 1 av 3000 levande födda i USA, liknande den förekomst som ses inom Utah-kohorten med födelsedefekter. En tidig utvecklingsdiafragmatisk defekt leder till herniation av bukinnehållet in i brösthålan. Sådant visceralt herniation äventyrar lungtillväxten och förändrar pulmonell vaskulär utveckling. Detta återspeglas postnatalt som andningssvikt, pulmonell hypertoni (PH) och generell kardiopulmonell dysfunktion, särskilt efter reparation. Överlevnaden bland alla levande födda spädbarn är cirka 70 % och har inte förändrats under de senaste 20 åren. En stor bidragande orsak till sjuklighet och dödlighet i denna neonatala kohort är persistent PH.

CDH-relaterad PH är relaterad till 1) arteriolär ombyggnad med ökad vaskulär slät muskularisering som leder till mindre diametrar av de distala arteriolerna; 2) en hypodens vaskulär bädd relaterad till försämrad lungtillväxt; och 3) endotelial dysfunktion som resulterar i ökad vasoreaktivitet. Med tanke på denna multifaktoriella karaktär av CDH-relaterad PH är postnatal behandling ofta utmanande. Dessutom finns det en ökad risk för PH-kriser med postoperativa inflammatoriska kaskader och vätskeskift. För närvarande är optimal hantering av PH efter reparation fortfarande dåligt undersökt.

En viktig pulmonell vasodilaterande kaskad inkluderar kväveoxidvägen, som verkar via ökningar av cykliskt guanosinmonofosfat (cGMP). Sildenafilcitrat är en mycket selektiv fosfodiesteras-5-hämmare som ökar cGMP-nivåerna, vilket leder till avslappning av glatt muskulatur och en anti-proliferativ effekt i lungkärlen. Det används off-label för många neonatala PH-störningar, inklusive PH associerad med bronkopulmonell dysplasi och idiopatisk persistent PH. En multicenterstudie som utvärderar användningen av sildenafil hos för tidigt födda barn med bronkopulmonell dysplasi (NCT04447989) pågår för närvarande. Farmakokinetiken för sildenafil hos spädbarn har tidigare studerats med ett doseringsområde på 1 mg/kg var 6-8:e timme. Dessutom verkar administrering av sildenafil i den neonatala kohorten säker och vältolererad. Off-label användning av sildenafil för att behandla CDH-relaterad PH ökar, trots begränsade bevis på effekt hos nyfödda med CDH. Användningen är baserad på hypotesen att administrering av sildenafil efter bråckreparation vid en tidpunkt då fysiologiska förändringar snabbt förändras kan hjälpa till med pulmonell vaskulär avslappning för att lindra PH. Förbättring av PH kan i slutändan gynna postoperativ kardiorespiratorisk stabilitet. Vänster ventrikulär excentricitetsindex (LVEI) är ett icke-invasivt ekokardiografiskt mått på sådan PH. LVEI är ett objektivt mått som återspeglar det mer subjektiva måttet på avplattning av vänster kammars septum. Dess användning minskar variabiliteten mellan observatörer och är en tillförlitlig bedömning av neonatal PH. Förhöjda värden på LVEI ≥ 1,4 är associerade med höger ventrikulärt suprasystemiskt tryck. Normativa värden för LVEI hos nyfödda utan PH är ≤1.

De flesta nyfödda med CDH födda inom Mountain West remissbassängen hanteras på ett kvartärvårdscenter, Primary Children's Hospital (PCH). PCH neonatal intensivvårdsavdelning (NICU) har i genomsnitt 19 spädbarn med CDH per år (intervall 12-24). Preliminära data visar att mellan 2007 och 2020, 60-85 % av nyfödda med CDH som hanterades vid PCH manifest postoperativ PH med LVEI-värden i genomsnitt mellan 1,4 till 2 på ekokardiogrammet efter reparation. Av dessa nyfödda med PH har cirka 25 % behandlats med off-label sildenafil. Däremot har varken den kliniska vårdgruppen för PCH eller andra utvecklat/publicerat ett standardiserat tillvägagångssätt för att vare sig inleda eller avbryta sildenafilbehandling hos denna patientgrupp. Jämvikt förekommer inom den kliniska vårdgruppen för PCH eftersom effektiviteten av användning av sildenafil hos nyfödda med CDH inte har studerats väl. Därför är syftet med denna studie att bedöma säkerheten och effektiviteten av sildenafilbehandling för PH hos nyfödda med CDH inom Utah-kohorten. Med tanke på det relativt kortsiktiga resultatet och den lilla urvalsstorleken för denna studie, kan dessa data användas för att stödja en större multicenter randomiserad studie inriktad på långvariga kardiopulmonella resultat hos spädbarn med CDH och post-reparation PH.