Eine Studie mit Phosphodiesterase-5-Inhibitoren bei neugeborener kongenitaler Zwerchfellhernie (TOP-CDH)

Angeborene Zwerchfellhernie (CDH) tritt bei etwa 1 von 3000 Lebendgeburten in den USA auf, ähnlich wie in der Kohorte mit Geburtsfehlern in Utah. Ein früh entwickelter Zwerchfelldefekt führt zu einer Herniation von Bauchinhalt in die Brusthöhle. Eine solche viszerale Herniation beeinträchtigt das Lungenwachstum und verändert die pulmonale Gefäßentwicklung. Dies zeigt sich postnatal als respiratorisches Versagen, pulmonale Hypertonie (PH) und allgemeine kardiopulmonale Dysfunktion, insbesondere nach der Reparatur. Die Überlebensrate aller Lebendgeborenen liegt bei etwa 70 % und hat sich in den letzten 20 Jahren nicht verändert. Ein wesentlicher Faktor für die Morbidität und Mortalität dieser Neugeborenen-Kohorte ist die persistierende PH.

CDH-bedingte PH steht im Zusammenhang mit 1) arteriolärem Umbau mit erhöhter glatter Gefäßmuskulatur, was zu kleineren Durchmessern der distalen Arteriolen führt; 2) ein hypodenses Gefäßbett im Zusammenhang mit einem beeinträchtigten Lungenwachstum; und 3) endotheliale Dysfunktion, die zu erhöhter Vasoreaktivität führt. Angesichts dieser multifaktoriellen Natur der CDH-bedingten PH ist die postnatale Behandlung oft eine Herausforderung. Darüber hinaus besteht ein erhöhtes Risiko für PH-Krisen mit postoperativen Entzündungskaskaden und Flüssigkeitsverschiebungen. Derzeit ist das optimale Management von PH nach der Reparatur noch wenig untersucht.

Eine wichtige pulmonale vasodilatatorische Kaskade umfasst den Stickoxidweg, der über Erhöhungen des zyklischen Guanosinmonophosphats (cGMP) wirkt. Sildenafilcitrat ist ein hochselektiver Phosphodiesterase-5-Hemmer, der die cGMP-Spiegel erhöht, was zu einer Entspannung der glatten Muskulatur und einer antiproliferativen Wirkung in den Lungengefäßen führt. Es wird off-label für viele neonatale PH-Erkrankungen verwendet, einschließlich PH in Verbindung mit bronchopulmonaler Dysplasie und idiopathischer persistierender PH. Derzeit läuft eine multizentrische Studie zur Bewertung der Anwendung von Sildenafil bei Frühgeborenen mit bronchopulmonaler Dysplasie (NCT04447989). Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Säuglingen wurde zuvor mit einem Dosierungsbereich von 1 mg/kg alle 6-8 Stunden untersucht. Darüber hinaus scheint die Verabreichung von Sildenafil in der Neugeborenenkohorte sicher und gut verträglich zu sein. Die Off-Label-Anwendung von Sildenafil zur Behandlung von CDH-bedingter PH nimmt zu, trotz begrenzter Beweise für die Wirksamkeit bei Neugeborenen mit CDH. Die Anwendung basiert auf der Hypothese, dass die Verabreichung von Sildenafil nach der Hernienreparatur zu einem Zeitpunkt, an dem sich physiologische Veränderungen schnell ändern, die Entspannung der Lungengefäße unterstützen kann, um PH zu lindern. Eine Verbesserung des PH kann letztendlich der postoperativen kardiorespiratorischen Stabilität zugute kommen. Der linksventrikuläre Exzentrizitätsindex (LVEI) ist ein nicht-invasives echokardiographisches Maß für eine solche PH. LVEI ist ein objektives Maß, das das eher subjektive Maß der Abflachung des linksventrikulären Septums widerspiegelt. Seine Verwendung verringert die Variabilität zwischen den Beobachtern und ist eine zuverlässige Beurteilung der neonatalen PH. Erhöhte Werte von LVEI ≥ 1,4 sind mit rechtsventrikulären suprasystemischen Drücken assoziiert. Normative Werte von LVEI bei Neugeborenen ohne PH sind ≤1.

Die meisten Neugeborenen mit CDH, die im Überweisungsbecken von Mountain West geboren wurden, werden in einem quartären Versorgungszentrum, dem Primary Children's Hospital (PCH), behandelt. Auf der Neugeborenen-Intensivstation (NICU) von PCH werden durchschnittlich 19 Kinder mit CDH pro Jahr (zwischen 12 und 24) behandelt. Vorläufige Daten zeigen, dass zwischen 2007 und 2020 60-85 % der Neugeborenen mit CDH, die bei PCH behandelt wurden, einen postoperativen PH mit LVEI-Werten von durchschnittlich zwischen 1,4 und 2 im Post-Reparatur-Echokardiogramm aufweisen. Von diesen Neugeborenen mit PH wurden etwa 25 % mit Off-Label-Sildenafil behandelt. Jedoch haben weder die PCH Clinical Care Group noch andere einen standardisierten Ansatz für den Beginn oder das Absetzen einer Sildenafil-Therapie bei dieser Patientengruppe entwickelt/veröffentlicht. Equipoise existiert innerhalb der klinischen PCH-Pflegegruppe, da die Wirksamkeit der Anwendung von Sildenafil bei Neugeborenen mit CDH nicht gut untersucht wurde. Daher ist das Ziel dieser Studie, die Sicherheit und Wirksamkeit einer Sildenafil-Therapie für PH bei Neugeborenen mit CDH innerhalb der Utah-Kohorte zu bewerten. Angesichts des relativ kurzfristigen Ergebnisses und der kleinen Stichprobengröße für diese Studie können diese Daten verwendet werden, um eine größere multizentrische randomisierte Studie zu unterstützen, die auf langfristige kardiopulmonale Ergebnisse bei Säuglingen mit CDH und Post-Reparatur-PH abzielt.