Zkouška inhibitoru fosfodiesterázy-5 u novorozenecké kongenitální brániční kýly (TOP-CDH)

Vrozená diafragmatická kýla (CDH) se vyskytuje přibližně u 1 z 3 000 živě narozených dětí v USA, podobně jako u kohorty vrozených vad v Utahu. Časný vývojový defekt bránice vede k herniaci břišního obsahu do dutiny hrudní. Taková viscerální herniace ohrožuje růst plic a mění vývoj plicních cév. To se projevuje postnatálně jako respirační selhání, plicní hypertenze (PH) a celková kardiopulmonální dysfunkce, zejména po reparaci. Přežití všech živě narozených dětí je přibližně 70 % a za posledních 20 let se nezměnilo. Hlavním přispěvatelem k morbiditě a mortalitě této neonatální kohorty je perzistující PH.

PH související s CDH souvisí s 1) arteriolární remodelací se zvýšenou hladkou muskularizací cév vedoucí k menším průměrům distálních arteriol; 2) hypodenzní vaskulární řečiště související s narušeným růstem plic; a 3) endoteliální dysfunkce vedoucí ke zvýšené vazoreaktivitě. Vzhledem k této multifaktoriální povaze PH související s CDH je postnatální léčba často náročná. Navíc existuje zvýšené riziko PH krizí s pooperačními zánětlivými kaskádami a přesuny tekutin. V současné době zůstává optimální management PH po opravě nedostatečně prozkoumán.

Důležitá plicní vazodilatační kaskáda zahrnuje dráhu oxidu dusnatého, která působí prostřednictvím zvýšení cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Sildenafil citrát je vysoce selektivní inhibitor fosfodiesterázy-5, který zvyšuje hladiny cGMP, což vede k relaxaci hladkého svalstva a antiproliferativnímu účinku v plicní vaskulatuře. Používá se off-label pro mnoho neonatálních poruch PH, včetně PH spojené s bronchopulmonální dysplazií a idiopatickou perzistující PH. V současné době probíhá multicentrická studie hodnotící použití sildenafilu u předčasně narozených dětí s bronchopulmonální dysplazií (NCT04447989). Farmakokinetika sildenafilu u kojenců byla dříve studována v rozmezí dávkování 1 mg/kg každých 6-8 hodin. Kromě toho se podávání sildenafilu v neonatální kohortě jeví jako bezpečné a dobře tolerované. Off-label použití sildenafilu k léčbě PH související s CDH se zvyšuje, a to i přes omezené důkazy o účinnosti u novorozenců s CDH. Použití je založeno na hypotéze, že podávání sildenafilu po reparaci kýly v době, kdy se fyziologické změny rychle posouvají, může pomoci s relaxací plicních cév ke zmírnění PH. Zlepšení PH může nakonec prospět pooperační kardiorespirační stabilitě. Index excentricity levé komory (LVEI) je neinvazivní echokardiografické měření takové PH. LVEI je objektivní měřítko, které odráží subjektivnější měřítko zploštění septa levé komory. Jeho použití snižuje variabilitu mezi pozorovateli a je spolehlivým hodnocením novorozenecké PH. Zvýšené hodnoty LVEI ≥ 1,4 jsou spojeny se suprasystémovými tlaky v pravé komoře. Normativní hodnoty LVEI u novorozenců bez PH jsou ≤1.

Většina novorozenců s CDH narozených v doporučené oblasti Mountain West je řízena v centru kvartérní péče, Primary Children's Hospital (PCH). PCH neonatální jednotka intenzivní péče (NICU) průměrně 19 kojenců CDH za rok (rozmezí 12-24). Předběžná data ukazují, že mezi lety 2007 a 2020 se u 60–85 % novorozenců s CDH zvládnuté na PCH projevila pooperační PH s průměrnými hodnotami LVEI mezi 1,4 až 2 na echokardiogramu po opravě. Z těchto novorozenců s PH bylo přibližně 25 % léčeno off-label sildenafilem. Ani skupina klinické péče PCH, ani jiní však nevyvinuli/nepublikovali standardizovaný přístup k zahájení nebo ukončení léčby sildenafilem u této skupiny pacientů. Ve skupině klinické péče o PCH existuje rovnováha, protože účinnost použití sildenafilu u novorozenců s CDH nebyla dostatečně studována. Cílem této studie je tedy posoudit bezpečnost a účinnost terapie sildenafilem u PH u novorozenců s CDH v rámci kohorty v Utahu. Vzhledem k relativně krátkodobému výsledku a malé velikosti vzorku pro tuto studii lze tato data použít k podpoře větší multicentrické randomizované studie zaměřené na dlouhodobé kardiopulmonální výsledky u kojenců s CDH a PH po opravě.