Испытание ингибитора фосфодиэстеразы-5 при врожденной диафрагмальной грыже новорожденных (TOP-CDH)

Врожденная диафрагмальная грыжа (ВДГ) встречается примерно у 1 из 3000 живорожденных в США, что аналогично заболеваемости, наблюдаемой в когорте врожденных дефектов штата Юта. Ранний дефект развития диафрагмы приводит к выпячиванию содержимого брюшной полости в грудную полость. Такие висцеральные грыжи препятствуют росту легких и изменяют развитие легочных сосудов. В постнатальном периоде это проявляется в виде дыхательной недостаточности, легочной гипертензии (ЛГ) и общей сердечно-легочной дисфункции, особенно после восстановления. Выживаемость среди всех живорожденных составляет примерно 70% и не изменилась за последние 20 лет. Основным фактором заболеваемости и смертности в этой когорте новорожденных является персистирующая ЛГ.

ЛГ, связанная с CDH, связана с 1) ремоделированием артериол с усилением гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к уменьшению диаметра дистальных артериол; 2) гиподенсивное сосудистое русло, связанное с нарушением роста легких; и 3) эндотелиальная дисфункция, приводящая к повышенной вазореактивности. Учитывая этот многофакторный характер ЛГ, связанной с CDH, послеродовое лечение часто является сложной задачей. Более того, существует повышенный риск кризов ЛГ с послеоперационными воспалительными каскадами и сдвигами жидкости. В настоящее время оптимальное лечение пострепарационной ЛГ остается малоизученным.

Важный легочный сосудорасширяющий каскад включает путь оксида азота, который действует через увеличение циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Силденафила цитрат является высокоселективным ингибитором фосфодиэстеразы-5, который повышает уровень цГМФ, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и антипролиферативному эффекту в легочной сосудистой сети. Он используется не по прямому назначению при многих неонатальных нарушениях ЛГ, включая ЛГ, связанную с бронхолегочной дисплазией и идиопатической персистирующей ЛГ. В настоящее время проводится многоцентровое исследование по оценке применения силденафила у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией (NCT04447989). Фармакокинетика силденафила у детей раннего возраста ранее изучалась в диапазоне доз 1 мг/кг каждые 6-8 часов. Кроме того, применение силденафила у новорожденных представляется безопасным и хорошо переносимым. Применение силденафила вне зарегистрированных показаний для лечения ЛГ, связанной с ХДГ, увеличивается, несмотря на ограниченные доказательства эффективности у новорожденных с ХДГ. Использование основано на гипотезе о том, что введение силденафила после герниопластики в то время, когда физиологические изменения быстро меняются, может способствовать расслаблению легочных сосудов для облегчения ЛГ. Улучшение ЛГ может в конечном итоге улучшить послеоперационную кардиореспираторную стабильность. Индекс эксцентриситета левого желудочка (LVEI) является неинвазивной эхокардиографической мерой такой ЛГ. LVEI является объективной мерой, которая отражает более субъективную меру уплощения межжелудочковой перегородки. Его использование снижает вариабельность между наблюдателями и является надежной оценкой неонатальной ЛГ. Повышенные значения LVEI ≥ 1,4 связаны с надсистемным давлением в правом желудочке. Нормативные значения LVEI у новорожденных без ЛГ ≤1.

Большинство новорожденных с CDH, родившихся в реферальном бассейне Маунтин-Уэст, лечат в центре четвертичного ухода, Первичной детской больнице (PCH). Отделение интенсивной терапии новорожденных PCH (NICU) в среднем принимает 19 младенцев CDH в год (от 12 до 24). Предварительные данные показывают, что в период с 2007 по 2020 г. у 60-85% новорожденных с ХДГ, находившихся на лечении в ПКБ, наблюдалась послеоперационная ЛГ со значениями LVEI в среднем от 1,4 до 2 на послеоперационной эхокардиограмме. Из этих новорожденных с легочной гипертензией примерно 25% лечились силденафилом не по прямому назначению. Однако ни группа клинической помощи PCH, ни другие не разработали/не опубликовали стандартизированный подход к началу или прекращению терапии силденафилом у этой группы пациентов. Equipoise существует в группе клинической помощи PCH, поскольку эффективность применения силденафила у новорожденных с CDH недостаточно изучена. Таким образом, целью данного исследования является оценка безопасности и эффективности терапии силденафилом при ЛГ у новорожденных с ХДГ в когорте Юты. Учитывая относительно краткосрочный результат и небольшой размер выборки для этого исследования, эти данные могут быть использованы для поддержки более крупного многоцентрового рандомизированного исследования, нацеленного на долгосрочные сердечно-легочные исходы у детей с ХДГ и послеоперационной ЛГ.