Et forsøg med phosphodiesterase-5-hæmmere i neonatal medfødt diafragmabrok (TOP-CDH)

Medfødt diafragmabrok (CDH) forekommer hos ca. 1 ud af 3000 levendefødte i USA, svarende til den forekomst, der ses i Utah-fødselsdefekt-kohorten. En tidlig udviklingsdiafragmatisk defekt fører til herniation af abdominalt indhold ind i thoraxhulen. Sådan visceral herniation kompromitterer lungevækst og ændrer pulmonal vaskulær udvikling. Dette afspejles postnatalt som respirationssvigt, pulmonal hypertension (PH) og generel kardiopulmonal dysfunktion, især efter reparation. Overlevelsen blandt alle levendefødte spædbørn er cirka 70 % og har ikke ændret sig i de sidste 20 år. En væsentlig bidragyder til morbiditet og dødelighed i denne neonatale kohorte er vedvarende PH.

CDH-relateret PH er relateret til 1) arteriolær remodellering med øget vaskulær glat muskularisering, der fører til mindre diametre af de distale arterioler; 2) en hypodens vaskulær seng relateret til kompromitteret lungevækst; og 3) endothelial dysfunktion, hvilket resulterer i øget vasoreaktivitet. I betragtning af denne multifaktorielle karakter af CDH-relateret PH er postnatal behandling ofte udfordrende. Desuden er der en øget risiko for PH-kriser med postoperative inflammatoriske kaskader og væskeskift. I øjeblikket er optimal håndtering af post-reparation PH stadig dårligt undersøgt.

En vigtig pulmonal vasodilatorisk kaskade omfatter nitrogenoxid-vejen, som virker via stigninger i cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Sildenafilcitrat er en meget selektiv phosphodiesterase-5-hæmmer, der øger cGMP-niveauer, hvilket fører til afslapning af glat muskulatur og en anti-proliferativ effekt i lungevaskulaturen. Det bruges off-label til mange neonatale PH-lidelser, herunder PH forbundet med bronkopulmonal dysplasi og idiopatisk vedvarende PH. Et multicenterforsøg, der evaluerer brugen af ​​sildenafil til for tidligt fødte spædbørn med bronkopulmonal dysplasi (NCT04447989), er i øjeblikket i gang. Farmakokinetik af sildenafil hos spædbørn er tidligere blevet undersøgt med et doseringsområde på 1 mg/kg hver 6.-8. time. Derudover forekommer administration af sildenafil i den neonatale kohorte sikker og veltolereret. Off-label brug af sildenafil til behandling af CDH-relateret PH er stigende på trods af begrænset evidens for effekt hos nyfødte med CDH. Anvendelse er baseret på den hypotese, at administration af sildenafil post-hernia reparation på et tidspunkt, hvor fysiologiske ændringer hurtigt skifter, kan hjælpe med pulmonal vaskulær afslapning for at lindre PH. Forbedring af PH kan i sidste ende gavne postoperativ kardiorespiratorisk stabilitet. Venstre ventrikulær excentricitetsindeks (LVEI) er et ikke-invasivt ekkokardiografisk mål for en sådan PH. LVEI er et objektivt mål, der afspejler det mere subjektive mål for venstre ventrikulær septalaffladning. Dets brug reducerer inter-observatør variabilitet og er en pålidelig vurdering af neonatal PH. Forhøjede værdier af LVEI ≥ 1,4 er forbundet med højre ventrikulære suprasystemiske tryk. Normative værdier for LVEI hos nyfødte uden PH er ≤1.

De fleste nyfødte med CDH født i Mountain West-henvisningsbassinet behandles på et kvartærplejecenter, Primary Children's Hospital (PCH). PCH neonatal intensivafdeling (NICU) har i gennemsnit 19 spædbørn med CDH om året (interval 12-24). Foreløbige data viser, at mellem 2007 og 2020 blev 60-85 % af nyfødte med CDH behandlet ved PCH manifest postoperativ PH med LVEI-værdier i gennemsnit mellem 1,4 og 2 på post-repair ekkokardiogrammet. Af disse nyfødte med PH er cirka 25 % blevet behandlet med off-label sildenafil. Imidlertid har hverken PCH-klinikken eller andre udviklet/publiceret en standardiseret tilgang til hverken påbegyndelse eller afbrydelse af sildenafilbehandling hos denne patientgruppe. Ligevægt eksisterer inden for PCH-klinikken, da effektiviteten af ​​brug af sildenafil hos nyfødte med CDH ikke er blevet grundigt undersøgt. Formålet med denne undersøgelse er således at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​sildenafilbehandling for PH hos nyfødte med CDH inden for Utah-kohorten. I betragtning af det relativt kortsigtede resultat og lille stikprøvestørrelse for dette forsøg, kan disse data bruges til at understøtte et større multicenter randomiseret forsøg rettet mod langsigtede kardiopulmonale resultater hos spædbørn med CDH og post-reparation PH.