신생아 선천성 횡격막 탈장(TOP-CDH)에서 Phosphodiesterase-5 억제제의 임상시험

선천성 횡격막 탈장(CDH)은 유타 선천적 결함 코호트 내에서 나타나는 발생률과 유사하게 3000명의 미국 정상 출생 중 약 1명에서 발생합니다. 조기 발달 횡격막 결손은 복부 내용물이 흉강으로 탈출하게 합니다. 이러한 내장 탈출은 폐 성장을 손상시키고 폐 혈관 발달을 변경합니다. 이것은 산후에 호흡 부전, 폐 고혈압(PH) 및 전반적인 심폐 기능 장애, 특히 수리 후 반영됩니다. 모든 출생아의 생존율은 약 70%이며 지난 20년 동안 변하지 않았습니다. 이 신생아 코호트의 이환율과 사망률에 대한 주요 원인은 지속적인 PH입니다.

CDH 관련 PH는 1) 원위 세동맥의 더 작은 직경으로 이어지는 혈관 평활근화 증가로 세동맥 리모델링; 2) 손상된 폐 성장과 관련된 저밀도 혈관층; 및 3) 혈관 반응성을 증가시키는 내피 기능 장애. CDH 관련 PH의 이러한 다인성 특성을 감안할 때 산후 치료는 종종 어려운 일입니다. 또한, 수술 후 염증 캐스케이드 및 유체 이동으로 PH 위기의 위험이 증가합니다. 현재 수리 후 PH의 최적 관리는 제대로 조사되지 않았습니다.

중요한 폐 혈관확장 캐스케이드는 산화질소 경로를 포함하며, 이는 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 증가를 통해 작용합니다. Sildenafil citrate는 cGMP 수준을 증가시키는 고도로 선택적인 포스포디에스테라제-5 억제제로, 폐 맥관 구조 내에서 평활근 이완 및 항증식 효과를 유도합니다. 기관지폐 형성이상 및 특발성 지속성 PH와 관련된 PH를 포함하여 많은 신생아 PH 장애에 오프라벨로 사용됩니다. 기관지폐 이형성증이 있는 조산아에서 실데나필의 사용을 평가하는 다기관 시험(NCT04447989)이 현재 진행 중입니다. 유아에 대한 실데나필의 약동학은 이전에 매 6-8시간마다 1mg/kg의 용량 범위로 연구되었습니다. 또한, 신생아 코호트에서의 실데나필 투여는 안전하고 내약성이 좋은 것으로 보입니다. CDH 관련 PH를 치료하기 위한 실데나필의 오프라벨 사용은 CDH가 있는 신생아의 효능에 대한 제한적인 증거에도 불구하고 증가하고 있습니다. 사용은 생리적 변화가 빠르게 변화하는 시기에 탈장 후 복구 실데나필을 투여하는 것이 PH를 완화하기 위해 폐 혈관 이완에 도움이 될 수 있다는 가설에 근거합니다. PH의 개선은 궁극적으로 수술 후 심폐 안정성에 도움이 될 수 있습니다. 좌심실 편심 지수(LVEI)는 이러한 PH의 비침습적 심초음파 측정입니다. LVEI는 보다 주관적인 좌심실 중격 편평화를 반영하는 객관적인 척도입니다. 그것의 사용은 관찰자 간 가변성을 감소시키고 신생아 PH의 신뢰할 수 있는 평가입니다. LVEI ≥ 1.4의 상승된 값은 우심실 초전신압과 관련이 있습니다. PH가 없는 신생아의 LVEI 표준 값은 ≤1입니다.

Mountain West 추천 분지 내에서 태어난 대부분의 CDH 신생아는 4차 진료 센터인 PCH(Primary Children's Hospital)에서 관리됩니다. PCH 신생아 집중 치료실(NICU)은 연간 평균 19명의 CDH 영아(범위 12-24)입니다. 예비 데이터에 따르면 2007년에서 2020년 사이에 PCH에서 관리되는 CDH가 있는 신생아의 60-85%가 수리 후 심초음파에서 LVEI 값이 평균 1.4에서 2 사이인 수술 후 PH를 나타냅니다. PH가 있는 신생아 중 약 25%가 오프라벨 실데나필로 치료를 받았습니다. 그러나 PCH 임상 진료 그룹이나 다른 어느 쪽도 이 환자 그룹에서 실데나필 요법을 시작하거나 중단하기 위한 표준화된 접근법을 개발/발표하지 않았습니다. CDH가 있는 신생아에서 실데나필 사용의 효과가 잘 연구되지 않았기 때문에 PCH 임상 치료 그룹 내에서 평형이 존재합니다. 따라서 이 연구의 목적은 유타 코호트 내에서 CDH가 있는 신생아의 PH에 대한 실데나필 요법의 안전성과 유효성을 평가하는 것입니다. 이 시험의 상대적으로 단기 결과와 작은 표본 크기를 감안할 때 이 데이터는 CDH 및 수리 후 PH가 있는 영아의 장기 심폐 결과를 대상으로 하는 대규모 다기관 무작위 시험을 지원하는 데 사용할 수 있습니다.