Una prova dell'inibitore della fosfodiesterasi-5 nell'ernia diaframmatica congenita neonatale (TOP-CDH)

L'ernia diaframmatica congenita (CDH) si verifica in circa 1 su 3000 nati vivi negli Stati Uniti, simile all'incidenza osservata nella coorte dei difetti di nascita dello Utah. Un difetto diaframmatico precoce dello sviluppo porta all'ernia del contenuto addominale nella cavità toracica. Tale ernia viscerale compromette la crescita polmonare e altera lo sviluppo vascolare polmonare. Ciò si riflette postnatale come insufficienza respiratoria, ipertensione polmonare (PH) e disfunzione cardiopolmonare complessiva, in particolare post-riparazione. La sopravvivenza tra tutti i bambini nati vivi è di circa il 70% e non è cambiata negli ultimi 20 anni. Un importante contributo alla morbilità e alla mortalità di questa coorte neonatale è l'IP persistente.

L'IP correlata a CDH è correlata a 1) rimodellamento arteriolare con aumento della muscolarizzazione liscia vascolare che porta a diametri inferiori delle arteriole distali; 2) un letto vascolare ipodenso correlato alla crescita polmonare compromessa; e 3) disfunzione endoteliale con conseguente aumento della vasoreattività. Data questa natura multifattoriale dell'IP correlata a CDH, il trattamento postnatale è spesso impegnativo. Inoltre, vi è un aumentato rischio di crisi IP con cascate infiammatorie post-operatorie e spostamenti di fluidi. Attualmente, la gestione ottimale dell'IP post-riparazione rimane scarsamente studiata.

Un'importante cascata vasodilatatoria polmonare include la via dell'ossido nitrico, che agisce attraverso l'aumento del guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Il citrato di sildenafil è un inibitore altamente selettivo della fosfodiesterasi-5 che aumenta i livelli di cGMP, determinando il rilassamento della muscolatura liscia e un effetto antiproliferativo all'interno del sistema vascolare polmonare. È usato off-label per molti disturbi dell'IP neonatale, tra cui l'IP associata a displasia broncopolmonare e l'IP persistente idiopatica. È attualmente in corso uno studio multicentrico che valuta l'uso del sildenafil nei neonati prematuri con displasia broncopolmonare (NCT04447989). La farmacocinetica del sildenafil nei neonati è stata precedentemente studiata con un intervallo di dosaggio di 1 mg/kg ogni 6-8 ore. Inoltre, la somministrazione di sildenafil nella coorte neonatale sembra sicura e ben tollerata. L'uso off-label di sildenafil per il trattamento della IP correlata a CDH è in aumento, nonostante le limitate prove di efficacia nei neonati con CDH. L'uso si basa sull'ipotesi che la somministrazione di sildenafil per la riparazione post-ernia in un momento in cui i cambiamenti fisiologici si stanno rapidamente spostando possa aiutare con il rilassamento vascolare polmonare per alleviare l'IP. Il miglioramento della IP può in ultima analisi giovare alla stabilità cardiorespiratoria post-operatoria. L'indice di eccentricità ventricolare sinistra (LVEI) è una misura ecocardiografica non invasiva di tale IP. LVEI è una misura oggettiva che riflette la misura più soggettiva dell'appiattimento del setto ventricolare sinistro. Il suo utilizzo riduce la variabilità inter-osservatore ed è una valutazione affidabile dell'IP neonatale. Valori elevati di LVEI ≥ 1,4 sono associati a pressioni soprasistemiche del ventricolo destro. I valori normativi di LVEI nei neonati senza IP sono ≤1.

La maggior parte dei neonati con CDH nati all'interno del bacino di riferimento di Mountain West sono gestiti presso un centro di assistenza quaternario, il Primary Children's Hospital (PCH). L'unità di terapia intensiva neonatale PCH (NICU) ha una media di 19 neonati di CDH all'anno (range 12-24). I dati preliminari mostrano che tra il 2007 e il 2020, il 60-85% dei neonati con CDH gestito a PCH manifest post-operatorio PH con valori LVEI in media tra 1,4 e 2 sull'ecocardiogramma post-riparazione. Di questi neonati con IP, circa il 25% è stato trattato con sildenafil off-label. Tuttavia, né il gruppo di assistenza clinica PCH né altri hanno sviluppato/pubblicato un approccio standardizzato per iniziare o interrompere la terapia con sildenafil in questo gruppo di pazienti. Equipoise esiste all'interno del gruppo di cura clinica PCH poiché l'efficacia dell'uso del sildenafil nei neonati con CDH non è stata ben studiata. Pertanto, lo scopo di questo studio è valutare la sicurezza e l'efficacia della terapia con sildenafil per PH nei neonati con CDH all'interno della coorte dello Utah. Dato l'esito relativamente a breve termine e la piccola dimensione del campione per questo studio, questi dati possono essere utilizzati per supportare uno studio randomizzato multicentrico più ampio mirato agli esiti cardiopolmonari a lungo termine dei neonati con CDH e PH post-riparazione.