Próba inhibitora fosfodiesterazy-5 we wrodzonej przepuklinie przeponowej u noworodków (TOP-CDH)

Wrodzona przepuklina przeponowa (CDH) występuje u około 1 na 3000 żywych urodzeń w USA, podobnie jak częstość występowania obserwowana w kohorcie wad wrodzonych w stanie Utah. Wczesnorozwojowa wada przepony prowadzi do przepukliny treści brzusznej do jamy klatki piersiowej. Taka przepuklina trzewna upośledza wzrost płuc i zmienia rozwój naczyń płucnych. Znajduje to odzwierciedlenie po urodzeniu jako niewydolność oddechowa, nadciśnienie płucne (PH) i ogólna dysfunkcja krążeniowo-oddechowa, szczególnie po naprawie. Przeżywalność wśród wszystkich żywo urodzonych niemowląt wynosi około 70% i nie zmieniła się w ciągu ostatnich 20 lat. Głównym czynnikiem przyczyniającym się do zachorowalności i śmiertelności w tej kohorcie noworodków jest przetrwałe PH.

PH związane z CDH jest związane z 1) przebudową tętniczek ze zwiększonym umięśnieniem gładkim naczyń prowadzącym do zmniejszenia średnicy dystalnych tętniczek; 2) hipodensyjne łożysko naczyniowe związane z upośledzonym wzrostem płuc; oraz 3) dysfunkcja śródbłonka prowadząca do zwiększonej reaktywności naczyń. Biorąc pod uwagę ten wieloczynnikowy charakter PH związanego z CDH, leczenie poporodowe jest często trudne. Ponadto istnieje zwiększone ryzyko przełomów PH z pooperacyjnymi kaskadami zapalnymi i przesunięciami płynów. Obecnie optymalne zarządzanie PH po naprawie pozostaje słabo zbadane.

Ważna kaskada rozszerzająca naczynia płucne obejmuje szlak tlenku azotu, który działa poprzez wzrost cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Cytrynian syldenafilu jest wysoce selektywnym inhibitorem fosfodiesterazy-5, który zwiększa poziom cGMP, prowadząc do rozluźnienia mięśni gładkich i działania antyproliferacyjnego w obrębie naczyń płucnych. Jest stosowany poza wskazaniami w przypadku wielu zaburzeń PH u noworodków, w tym PH związanego z dysplazją oskrzelowo-płucną i idiopatycznego przetrwałego PH. Obecnie trwa wieloośrodkowe badanie oceniające zastosowanie syldenafilu u wcześniaków z dysplazją oskrzelowo-płucną (NCT04447989). Farmakokinetyka syldenafilu u niemowląt była wcześniej badana z zakresem dawek 1 mg/kg mc. co 6-8 godzin. Ponadto podawanie syldenafilu w kohorcie noworodków wydaje się bezpieczne i dobrze tolerowane. Stosowanie sildenafilu poza wskazaniami rejestracyjnymi w leczeniu nadciśnienia tętniczego związanego z CDH wzrasta, pomimo ograniczonych dowodów skuteczności u noworodków z CDH. Stosowanie opiera się na hipotezie, że podawanie sildenafilu po naprawie przepukliny w czasie, gdy zmiany fizjologiczne szybko się zmieniają, może pomóc w rozluźnieniu naczyń płucnych w celu złagodzenia PH. Poprawa PH może ostatecznie korzystnie wpłynąć na pooperacyjną stabilność krążeniowo-oddechową. Wskaźnik ekscentryczności lewej komory (LVEI) jest nieinwazyjną echokardiograficzną miarą takiego PH. LVEI jest obiektywną miarą, która odzwierciedla bardziej subiektywną miarę spłaszczenia przegrody międzykomorowej. Jego zastosowanie zmniejsza zmienność między obserwatorami i jest wiarygodną oceną PH noworodków. Podwyższone wartości LVEI ≥ 1,4 są związane z nadsystemowymi ciśnieniami w prawej komorze. Normatywne wartości LVEI u noworodków bez PH wynoszą ≤1.

Większość noworodków z CDH urodzonych w basenie referencyjnym Mountain West jest leczona w ośrodku opieki czwartorzędowej, Primary Children's Hospital (PCH). Oddział intensywnej terapii noworodków PCH (NICU) średnio 19 niemowląt z CDH rocznie (zakres 12-24). Ze wstępnych danych wynika, że ​​w latach 2007-2020 u 60-85% noworodków z CDH, u których PCH wykazywało pooperacyjne PH z wartościami LVEI wynoszącymi średnio od 1,4 do 2 w echokardiogramie pooperacyjnym. Spośród tych noworodków z PH około 25% było leczonych syldenafilem niezgodnym ze wskazaniami. Jednak ani grupa opieki klinicznej PCH, ani inni nie opracowali/nie opublikowali wystandaryzowanego podejścia do rozpoczynania lub kończenia leczenia sildenafilem w tej grupie pacjentów. Równowaga istnieje w grupie opieki klinicznej PCH, ponieważ skuteczność stosowania syldenafilu u noworodków z CDH nie została dobrze zbadana. Dlatego celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności terapii syldenafilem nadciśnienia płucnego u noworodków z CDH w kohorcie stanu Utah. Biorąc pod uwagę stosunkowo krótkoterminowy wynik i małą wielkość próby w tym badaniu, dane te można wykorzystać do wsparcia większego wieloośrodkowego randomizowanego badania ukierunkowanego na długoterminowe wyniki sercowo-płucne niemowląt z CDH i pooperacyjnym PH.