En utprøving av fosfodiesterase-5-hemmer i neonatal medfødt diafragmabrokk (TOP-CDH)

Medfødt diafragmabrokk (CDH) forekommer hos omtrent 1 av 3000 amerikanske levendefødte, lik forekomsten sett i Utah-fødselsdefekt-kohorten. En tidlig utviklingsmessig diafragmatisk defekt fører til herniering av abdominalt innhold inn i brysthulen. Slik visceral herniering kompromitterer lungeveksten og endrer pulmonal vaskulær utvikling. Dette gjenspeiles postnatalt som respirasjonssvikt, pulmonal hypertensjon (PH) og generell kardiopulmonal dysfunksjon, spesielt etter reparasjon. Overlevelsen blant alle levendefødte spedbarn er omtrent 70 % og har ikke endret seg de siste 20 årene. En viktig bidragsyter til sykelighet og dødelighet i denne neonatale kohorten er vedvarende PH.

CDH-relatert PH er relatert til 1) arteriolær remodellering med økt vaskulær glatt muskulærisering som fører til mindre diametre av de distale arteriolene; 2) en hypodens vaskulær seng relatert til kompromittert lungevekst; og 3) endotelial dysfunksjon som resulterer i økt vasoreaktivitet. Gitt denne multifaktorielle naturen til CDH-relatert PH, er postnatal behandling ofte utfordrende. Dessuten er det økt risiko for PH-kriser med postoperative inflammatoriske kaskader og væskeskift. Foreløpig er optimal håndtering av PH etter reparasjon fortsatt dårlig undersøkt.

En viktig pulmonal vasodilatatorisk kaskade inkluderer nitrogenoksidbanen, som virker via økninger i syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Sildenafilcitrat er en svært selektiv fosfodiesterase-5-hemmer som øker cGMP-nivåene, noe som fører til glattmuskelavslapning og en anti-proliferativ effekt i lungevaskulaturen. Det brukes off-label for mange neonatale PH-lidelser, inkludert PH assosiert med bronkopulmonal dysplasi og idiopatisk vedvarende PH. En multisenterstudie som evaluerer bruken av sildenafil hos premature spedbarn med bronkopulmonal dysplasi (NCT04447989) er for tiden i gang. Farmakokinetikken til sildenafil hos spedbarn har tidligere blitt studert med et doseringsområde på 1 mg/kg hver 6.-8. time. I tillegg virker sildenafiladministrasjon i den neonatale kohorten trygg og godt tolerert. Off-label bruk av sildenafil for å behandle CDH-relatert PH øker, til tross for begrenset bevis på effekt hos nyfødte med CDH. Bruken er basert på hypotesen om at administrering av sildenafil etter brokkreparasjon på et tidspunkt da fysiologiske endringer raskt skifter kan hjelpe til med lungevaskulær avslapning for å lindre PH. Forbedring i PH kan til slutt være til fordel for postoperativ kardiorespiratorisk stabilitet. Venstre ventrikkel eksentrisitetsindeks (LVEI) er et ikke-invasivt ekkokardiografisk mål på slik PH. LVEI er et objektivt mål som gjenspeiler det mer subjektive målet for utflatning av venstre ventrikkelseptum. Bruken reduserer inter-observatørvariabiliteten og er en pålitelig vurdering av neonatal PH. Forhøyede verdier av LVEI ≥ 1,4 er assosiert med høyre ventrikkel suprasystemisk trykk. Normative verdier av LVEI hos nyfødte uten PH er ≤1.

De fleste nyfødte med CDH født i Mountain West-henvisningsbassenget behandles ved et kvartært omsorgssenter, Primary Children's Hospital (PCH). PCH neonatal intensivavdeling (NICU) har i gjennomsnitt 19 spedbarn av CDH per år (område 12-24). Foreløpige data viser at mellom 2007 og 2020 ble 60-85 % av nyfødte med CDH administrert ved PCH manifest postoperativ PH med LVEI-verdier i gjennomsnitt mellom 1,4 til 2 på post-reparasjonsekkokardiogrammet. Av disse nyfødte med PH har omtrent 25 % blitt behandlet med off-label sildenafil. Imidlertid har verken PCH klinisk omsorgsgruppe eller andre utviklet/publisert en standardisert tilnærming for verken oppstart eller seponering av sildenafilbehandling hos denne pasientgruppen. Likevekt eksisterer i PCH-gruppen for klinisk behandling ettersom effektiviteten av bruk av sildenafil hos nyfødte med CDH ikke er godt studert. Målet med denne studien er derfor å vurdere sikkerheten og effektiviteten av sildenafilbehandling for PH hos nyfødte med CDH i Utah-kohorten. Gitt det relativt kortsiktige resultatet og den lille prøvestørrelsen for denne studien, kan disse dataene brukes til å støtte en større multisenter randomisert studie rettet mot langsiktige kardiopulmonale utfall hos spedbarn med CDH og post-reparasjon PH.