新生児先天性横隔膜ヘルニア（TOP-CDH）におけるホスホジエステラーゼ-5阻害剤の試験

先天性横隔膜ヘルニア (CDH) は、米国の生児出生の約 3000 人に 1 人に発生します。これは、ユタ州の出生異常コホートで見られる発生率と同様です。 初期の発生横隔膜欠損症は、胸腔への腹部内容物のヘルニアにつながります。 このような内臓ヘルニアは、肺の成長を損ない、肺血管の発達を変化させます。 これは、呼吸不全、肺高血圧症（PH）、および全体的な心肺機能障害、特に修復後の出生後に反映されます。 すべての生児の生存率は約 70% で、過去 20 年間変化していません。 この新生児コホートの罹患率と死亡率の主な原因は、永続的な PH です。

CDH 関連の PH は、1) 血管平滑筋化の増加を伴う細動脈のリモデリングに関連しており、遠位細動脈の直径が小さくなります。 2) 損なわれた肺の成長に関連する低密度の血管床; 3) 血管反応性の増加をもたらす内皮機能障害。 CDH 関連 PH のこの多因子性を考えると、出生後の治療はしばしば困難です。 さらに、術後の炎症カスケードと体液シフトを伴う PH 危機のリスクが高まります。 現在、修復後の PH の最適な管理は十分に調査されていないままです。

重要な肺血管拡張カスケードには、環状グアノシン一リン酸 (cGMP) の増加を介して作用する一酸化窒素経路が含まれます。 クエン酸シルデナフィルは、cGMP レベルを上昇させ、平滑筋の弛緩と肺血管系内の抗増殖効果をもたらす高度に選択的なホスホジエステラーゼ 5 阻害剤です。 気管支肺異形成症に関連する PH や特発性持続性 PH など、多くの新生児 PH 障害に適応外で使用されています。 気管支肺異形成症の未熟児におけるシルデナフィルの使用を評価する多施設試験 (NCT04447989) が現在進行中です。 乳児におけるシルデナフィルの薬物動態は、以前に 6 ～ 8 時間ごとに 1 mg/kg の投与範囲で研究されています。 さらに、新生児コホートにおけるシルデナフィルの投与は、安全で忍容性が高いようです。 CDH の新生児における有効性の証拠は限られているにもかかわらず、CDH 関連の PH を治療するためのシルデナフィルの適応外使用が増加しています。 使用は、生理学的変化が急速に変化しているときにシルデナフィルをヘルニア修復後に投与すると、肺血管の弛緩を助けて PH を緩和する可能性があるという仮説に基づいています。 PH の改善は、最終的に術後の心肺安定性に利益をもたらす可能性があります。 左心室偏心指数 (LVEI) は、このような PH の非侵襲的心エコー測定です。 LVEI は、左心室中隔平坦化のより主観的な尺度を反映する客観的な尺度です。 その使用は、観察者間の変動性を減少させ、新生児 PH の信頼できる評価です。 LVEI ≥ 1.4 の上昇値は、右心室上体圧に関連しています。 PH のない新生児の LVEI の基準値は 1 以下です。

マウンテン ウェスト紹介盆地内で生まれた CDH のほとんどの新生児は、第四次医療センター、プライマリ チルドレンズ ホスピタル (PCH) で管理されます。 PCH 新生児集中治療室 (NICU) では、平均して年間 19 人の CDH の乳児 (範囲 12 ～ 24) がいます。 予備データは、2007 年から 2020 年の間に、PCH で管理された CDH の新生児の 60 ～ 85% が術後 PH を示し、修復後の心エコー図で LVEI 値が平均 1.4 ～ 2 であることを示しています。 これらの PH の新生児のうち、約 25% が適応外のシルデナフィルで治療されています。 しかし、PCH 臨床ケア グループも他のグループも、このグループの患者でシルデナフィル療法を開始または中止するための標準化されたアプローチを開発/公開していません。 CDHの新生児におけるシルデナフィル使用の有効性は十分に研究されていないため、PCH臨床ケアグループ内には均衡が存在します. したがって、この研究の目的は、ユタ州コホート内のCDHの新生児におけるPHに対するシルデナフィル療法の安全性と有効性を評価することです。 この試験の結果が比較的短期であり、サンプルサイズが小さいことを考えると、このデータを使用して、CDH および修復後の PH を有する乳児の長期的な心肺の結果を対象とした大規模な多施設ランダム化試験をサポートできます。