Un ensayo del inhibidor de la fosfodiesterasa-5 en la hernia diafragmática congénita neonatal (TOP-CDH)

La hernia diafragmática congénita (HDC) ocurre en aproximadamente 1 de cada 3000 nacidos vivos en los EE. UU., una incidencia similar a la observada en la cohorte de defectos congénitos de Utah. Un defecto diafragmático del desarrollo temprano conduce a la herniación del contenido abdominal hacia la cavidad torácica. Tal hernia visceral compromete el crecimiento pulmonar y altera el desarrollo vascular pulmonar. Esto se refleja posnatalmente como insuficiencia respiratoria, hipertensión pulmonar (HP) y disfunción cardiopulmonar general, particularmente después de la reparación. La supervivencia entre todos los bebés nacidos vivos es de aproximadamente el 70% y no ha cambiado en los últimos 20 años. Un contribuyente importante a la morbilidad y mortalidad de esta cohorte neonatal es la HP persistente.

La HP relacionada con CDH está relacionada con 1) remodelación arteriolar con aumento de la muscularización vascular lisa que conduce a diámetros más pequeños de las arteriolas distales; 2) un lecho vascular hipodenso relacionado con un crecimiento pulmonar comprometido; y 3) disfunción endotelial que resulta en aumento de la vasorreactividad. Dada esta naturaleza multifactorial de la HP relacionada con la HDC, el tratamiento posnatal suele ser un desafío. Además, existe un mayor riesgo de crisis de HP con cascadas inflamatorias postoperatorias y cambios de líquidos. Actualmente, el manejo óptimo de la HP posterior a la reparación sigue estando poco investigado.

Una cascada vasodilatadora pulmonar importante incluye la vía del óxido nítrico, que actúa a través de aumentos en el monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). El citrato de sildenafilo es un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 altamente selectivo que aumenta los niveles de cGMP, lo que conduce a la relajación del músculo liso y a un efecto antiproliferativo dentro de la vasculatura pulmonar. Se usa fuera de etiqueta para muchos trastornos de HP neonatales, incluida HP asociada con displasia broncopulmonar y HP persistente idiopática. Actualmente se está realizando un ensayo multicéntrico que evalúa el uso de sildenafil en bebés prematuros con displasia broncopulmonar (NCT04447989). La farmacocinética de sildenafilo en lactantes se ha estudiado previamente con un rango de dosificación de 1 mg/kg cada 6 a 8 horas. Además, la administración de sildenafil en la cohorte neonatal parece segura y bien tolerada. El uso no indicado en la etiqueta de sildenafil para tratar la HP relacionada con la CDH está aumentando, a pesar de la evidencia limitada de eficacia en recién nacidos con CDH. El uso se basa en la hipótesis de que la administración de sildenafil después de la reparación de una hernia en un momento en que los cambios fisiológicos están cambiando rápidamente puede ayudar con la relajación vascular pulmonar para aliviar la HP. La mejora de la HP puede beneficiar en última instancia la estabilidad cardiorrespiratoria posoperatoria. El índice de excentricidad del ventrículo izquierdo (LVEI) es una medida ecocardiográfica no invasiva de dicha HP. El LVEI es una medida objetiva que refleja la medida más subjetiva del aplanamiento del tabique ventricular izquierdo. Su uso disminuye la variabilidad interobservador y es una evaluación fiable de la HP neonatal. Los valores elevados de LVEI ≥ 1,4 se asocian con presiones suprasistémicas del ventrículo derecho. Los valores normativos de LVEI en neonatos sin HP son ≤1.

La mayoría de los recién nacidos con HDC nacidos dentro de la cuenca de referencia de Mountain West se manejan en un centro de atención cuaternaria, el Primary Children's Hospital (PCH). La unidad de cuidados intensivos neonatales (NICU, por sus siglas en inglés) de PCH tiene un promedio de 19 bebés con HDC por año (rango 12-24). Los datos preliminares muestran que entre 2007 y 2020, el 60-85% de los recién nacidos con HDC manejados en PCH manifiestan HP posoperatoria con valores de LVEI promedio entre 1,4 y 2 en el ecocardiograma posterior a la reparación. De estos recién nacidos con HP, aproximadamente el 25 % han sido tratados con sildenafilo no indicado en la etiqueta. Sin embargo, ni el grupo de atención clínica de PCH ni otros han desarrollado/publicado un enfoque estandarizado para iniciar o interrumpir el tratamiento con sildenafilo en este grupo de pacientes. Existe contradicción dentro del grupo de atención clínica PCH ya que la efectividad del uso de sildenafilo en recién nacidos con HDC no ha sido bien estudiada. Por lo tanto, el objetivo de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia de la terapia con sildenafilo para la HP en recién nacidos con CDH dentro de la cohorte de Utah. Dado el resultado relativamente a corto plazo y el pequeño tamaño de la muestra de este ensayo, estos datos se pueden usar para respaldar un ensayo aleatorizado multicéntrico más grande que tenga como objetivo los resultados cardiopulmonares a largo plazo de los lactantes con HDC y HP posterior a la reparación.