P47 AR-CGD 的慢病毒基因治疗
PCHIM-p47（慢病毒载体转导的 CD34+ 细胞）在 p47 常染色体隐性慢性肉芽肿病患者中的 I/II 期、非随机、单中心、开放标签研究
慢性肉芽肿病 (CGD) 是一种罕见的遗传性疾病，患者患有严重的感染和炎症。 疾病的最初迹象通常出现在儿童早期。 已发现基本缺陷在于称为吞噬细胞的特殊白细胞，它们负责吞噬和破坏细菌。 在 CGD 中，一种酶（称为 NADPH 氧化酶）存在缺陷，该酶负责产生对杀死一些重要细菌很重要的漂白剂样物质。 在一种称为 p47 AR-CGD 的疾病（占患者的 30%）中，一种名为 NCF1 的基因存在定义错误。 该基因是形成 NADPH 氧化酶的关键成分所必需的。
在许多情况下，可以通过持续摄入抗生素来保护患者免受感染。 然而，在其他人中，可能危及生命的感染会爆发。 在某些情况下，患者还会出现严重的炎症，需要服用高剂量的类固醇等药物。 CGD 可以通过骨髓移植治愈，并且当有匹配的同胞供体可用时可获得最佳结果。 来自不匹配供体的移植结果要差得多，因此非常需要对没有匹配供体的患者进行替代治疗。
p47 AR-CGD 的基因治疗是通过使用基因载体（在本研究中称为慢病毒载体）将人类 NCF-1 基因的正常拷贝引入患者骨髓中的造血干细胞来进行的。 在专门实验室处理骨髓细胞后，它们将返回给患者，并会长成有功能的吞噬细胞。 之前没有针对 p47 AR-CGD 患者的临床试验，但是之前已经在英国对患有最常见形式的 CGD（称为 X-CGD）的患者进行了基因治疗临床试验。
研究概览
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ilyas Ali
- 邮箱：ilyas.ali@gosh.nhs.uk
研究联系人备份
- 姓名：Karen Oprych
- 电话号码：0207 7626058
- 邮箱：k.gladwin@ucl.ac.uk
学习地点
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London、英国、WC1N 3JH
- 招聘中
- Great Ormond Street Hospital
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接触：
- Claire Booth
- 电话号码：0207 905 2198
- 邮箱：c.booth@ucl.ac.uk
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首席研究员：
- Claire Booth
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接触：
- Karen Oprych
- 邮箱：k.gladwin@ucl.ac.uk
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- p47 AR-CGD 患者 > 23 个月大
- 分子诊断由脱氧核糖核酸 (DNA) 测序证实，并由实验室证据支持 NAHPD 氧化酶的生化活性缺失或减少 > 95%
- 尽管接受了常规治疗，但至少有一种既往、持续或难治性严重感染和/或需要住院治疗的炎症并发症
- 在去年进行的国家骨髓供体计划 (NMDP) 登记处初步搜索后，没有 10/10 人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的供体可用
- 未同时感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或乙型肝炎病毒（HBsAg 阳性）或丙型肝炎病毒（HCV 核糖核酸 (RNA) 阳性）、巨细胞病毒 (CMV)、腺病毒、细小病毒 B 19 或弓形体病
- 成年患者的书面知情同意书
- 父母/监护人以及在适当情况下儿童签署的同意书/同意书
排除标准：
- 年龄 ≤ 23 个月或 > 35 公斤体重
- 10/10 HLA 相同（A、B、C、DR、DQ）家族或无关的成人供体，除非被认为与同种异体手术相关的风险不可接受
- 白细胞去除术禁忌症（血红蛋白 <8g/dl、心血管不稳定、严重凝血障碍）
必须在进入该试验后的 8 周内观察到如下概述的适当器官功能。
a) 血液学 i) 贫血（血红蛋白 < 8 g/dl）。 ii) 中性粒细胞减少症（绝对粒细胞计数 <1,000/mm3 iii) 血小板减少症（血小板计数 < 150,000/mm3）。 iv) 凝血酶原时间 (PT) 或部分凝血活酶时间 (PTT) > 正常上限 (ULN) 的 2 倍（不排除药物控制的可纠正缺陷的患者）。
v) 已知与外周血或骨髓造血缺陷相关的细胞遗传学异常。
b) 传染性 i) 动员/提取术或骨髓采集前 8 周内感染 HIV-1 和 -2、乙型肝炎、丙型肝炎、腺病毒、细小病毒 B 19 或弓形体病的证据。 只要感染得到控制，CMV 感染是允许的。
c) 肺部 i) 在室内空气中通过脉搏血氧仪测定的静息 O2 饱和度 < 90%。 d) 心脏 i) 表明心脏病理的异常心电图 (ECG)。 ii) 具有临床症状的未矫正的先天性心脏畸形。 iii) 活动性心脏病，包括充血性心力衰竭、紫绀的临床证据，iv) 低血压。 v) 超声心动图上左心室射血分数 (LVEF) < 40% 证明心功能不佳。
e) 神经系统 i) 通过检查发现明显的神经系统异常。 ii) 不受控制的癫痫症。 f) 肾 i) 肾功能不全：血清肌酐大于或等于 1.5 mg/dl，或大于或等于 3+ 蛋白尿 ii) 根据通用术语，血清钠、钾、钙、镁异常为 III 级或 IV 级不良事件标准 (CTCAE) 版本 4.0 g) 肝脏/GI：i) 血清转氨酶 > 正常上限 (ULN) 的 5 倍。 ii) 血清胆红素 > 2X ULN。 iii) 血清葡萄糖 > 1.5x ULN。 h) 肿瘤 i) 活动性恶性疾病的证据
一般的
- 预期生存期 < 6 个月。
- 主要的先天性异常。
- 根据临床现场的标准，不符合自体造血干细胞移植 (HSCT) 的条件。
- 调理药物给药的禁忌症
- 已知对白消安敏感
- 在输注转导的自体 CD34+ 细胞前 30 天内使用 γ-干扰素
- 在基线前 6 个月内和研究期间参与另一项实验性治疗方案
- 研究者认为可能危及患者的安全或依从性或会妨碍患者成功完成研究的任何其他情况
- 患者/家长/监护人不能或不愿意遵守协议要求。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：慢病毒载体转导的 CD34+ 细胞
该研究产品是针对患者的，对应于在最终配方和容器封闭系统中使用含有人 p47phox (NCF1) 基因的 pCHIM-p47 载体离体转导的冷冻保存的自体 CD34+ 细胞，可用于预期的医疗用途。
用于生产研究产品的起始材料包括病毒载体和患者的 CD34+ 细胞。
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P47 AR-CGD 的基因治疗将通过使用一种基因传递系统（在该试验中称为慢病毒载体）。
然后将经过基因校正的细胞移植回患者体内
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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评估 p47 LV 转导的自体 CD34+ 细胞治疗 p47 AR-CGD 患者的安全性。
大体时间：6个月至1年
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安全性将通过以下方式衡量：
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6个月至1年
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评估 p47 LV 转导的自体 CD34+ 细胞治疗 p47 AR-CGD 患者的疗效。
大体时间：6个月至1年
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基因治疗失败的定义是在手术后 12 个月通过 DHR 测试（< 5% 的表达细胞）评估 NCF1 功能性粒细胞的缺失。
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6个月至1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Claire Booth、UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 19IC05
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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