Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Lentiviral genterapi for p47 AR-CGD

14. mai 2023 oppdatert av: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Fase I/II, ikke-randomisert, enkeltsenter, åpen studie av pCHIM-p47 (Lentiviral Vector Transduced CD34+ celler) hos pasienter med p47 autosomal recessiv kronisk granulomatøs sykdom

Kronisk granulomatøs sykdom (CGD) er en sjelden arvelig lidelse der pasienter lider av alvorlig infeksjon og betennelse. De første indikasjonene på sykdom vises vanligvis i tidlig barndom. Den grunnleggende defekten har vist seg å ligge i spesialiserte hvite blodceller kalt fagocytiske celler, som er ansvarlige for å oppsluke og ødelegge bakterier. I CGD er det en defekt i et enzym (kjent som NADPH-oksidase) som er ansvarlig for å generere blekemiddellignende stoffer som er viktige for å drepe noen viktige bakterier. I en form av sykdommen kjent som p47 AR-CGD (som utgjør 30 % av pasientene), er det definerte feil i et gen kalt NCF1. Dette genet er nødvendig for å danne en nøkkelkomponent i NADPH-oksidase.

I mange tilfeller kan pasienter beskyttes mot infeksjon ved konstant inntak av antibiotika. Hos andre bryter imidlertid potensielt livstruende infeksjoner gjennom. I noen tilfeller utvikler pasienter også alvorlig betennelse som krever høye doser medikamenter som steroider. CGD kan kureres ved benmargstransplantasjon og de beste resultatene er tilgjengelige når en matchet søskendonor er tilgjengelig. Transplantasjon fra umatchede donorer har et mye dårligere resultat, og som et resultat er alternative behandlinger for pasienter uten en matchet donor svært ønskelig.

Genterapi av p47 AR-CGD utføres ved å introdusere en normal kopi av det humane NCF-1-genet i de bloddannende stamcellene i pasientenes benmarg ved å bruke en genbærer (i denne studien kalt en lentiviral vektor). Etter behandling av benmargscellene i et spesialisert laboratorium gis de tilbake til pasienten og vil vokse til funksjonelle fagocytiske celler. Det har ikke vært tidligere kliniske studier for pasienter med p47 AR-CGD, men det har vært tidligere kliniske studier med genterapi utført i Storbritannia for pasienter med den vanligste formen for CGD, kjent som X-CGD.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Forventet)

5

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

  • Storbritannia
      • London, Storbritannia, WC1N 3JH
        • Rekruttering
        • Great Ormond Street Hospital
        • Ta kontakt med:
        • Hovedetterforsker:
          • Claire Booth
        • Ta kontakt med:

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

1 år og eldre (Barn, Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. p47 AR-CGD-pasienter > 23 måneder
  2. Molekylær diagnose bekreftet av deoksyribonukleinsyre (DNA) sekvensering og støttet av laboratoriebevis for fraværende eller reduksjon > 95 % av den biokjemiske aktiviteten til NAHPD-oksidase
  3. Minst én tidligere, pågående eller refraktær alvorlig infeksjon og/eller inflammatoriske komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse til tross for konvensjonell terapi
  4. Ingen 10/10 human leukocyttantigen (HLA)-matchet donor tilgjengelig etter innledende søk i National Marrow Donor Program (NMDP) registre utført i løpet av det siste året
  5. Ingen samtidig infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt B-virus (HBsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (HCV-ribonukleinsyre (RNA)-positiv), Cytomegalovirus (CMV), adenovirus, parvovirus B 19 eller toksoplasmose
  6. Skriftlig informert samtykke for voksen pasient
  7. Foreldre/foresatte og eventuelt barnets signerte samtykke/samtykke

Ekskluderingskriterier:

  1. Alder ≤ 23 måneder eller > 35 kg kroppsvekt
  2. 10/10 HLA identisk (A,B,C,DR,DQ) familie eller ubeslektet voksen donor med mindre det anses å være en uakseptabel risiko forbundet med en allogen prosedyre
  3. Kontraindikasjon for leukaferese (Hemoglobin <8g/dl, kardiovaskulær ustabilitet, alvorlig koagulopati)

  4. Hensiktsmessig organfunksjon som skissert nedenfor må observeres innen 8 uker etter inntreden i denne studien.

    a) Hematologisk i) Anemi (hemoglobin < 8 g/dl). ii) Nøytropeni (absolutt granulocyttantall <1 000/mm3 iii) Trombocytopeni (blodplateantall < 150 000/mm3). iv) Protrombintid (PT) eller Partiell tromboplastintid (PTT) > 2 X øvre normalgrense (ULN) (pasienter med en korrigerbar mangel kontrollert på medisiner vil ikke bli ekskludert).

    v) Cytogenetiske abnormiteter kjent for å være assosiert med hematopoietisk defekt på perifert blod eller benmarg.

    b) Infeksiøs i) Bevis på infeksjon med HIV-1 og -2, hepatitt B, Hepatitt C, adenovirus, parvovirus B 19 eller toksoplasmose innen 8 uker før mobilisering/ferese eller benmargshøsting. CMV-infeksjon er tillatt så lenge infeksjonen er under kontroll.

    c) Pulmonal i) Hvilende O2-metning ved pulsoksymetri < 90 % på romluft. d) Hjerte i) Unormalt elektrokardiogram (EKG) som indikerer hjertepatologi. ii) Ukorrigert medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi. iii) Aktiv hjertesykdom, inkludert kliniske bevis på kongestiv hjertesvikt, cyanose, iv) Hypotensjon. v) Dårlig hjertefunksjon som påvist ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % på ekkokardiogram.

    e) Nevrologisk i) Signifikant nevrologisk abnormitet ved undersøkelse. ii) Ukontrollert anfallsforstyrrelse. f) Nyre i) Nyreinsuffisiens: serumkreatinin større enn eller lik 1,5 mg/dl, eller større enn eller lik 3+ proteinuri ii) Unormalt serumnatrium, kalium, kalsium, magnesium i grad III eller IV i henhold til den vanlige terminologien Kriterier for bivirkninger (CTCAE) versjon 4.0 g) Lever/GI: i) Serumtransaminaser > 5X øvre normalgrense (ULN). ii) Serumbilirubin > 2X ULN. iii) Serumglukose > 1,5x ULN. h) Onkologisk i) Bevis på aktiv malign sykdom

  5. Generell

    1. Forventet overlevelse < 6 måneder.
    2. Stor medfødt anomali.
    3. Ikke kvalifisert for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) i henhold til kriteriene på det kliniske stedet.
    4. Kontraindikasjon for administrering av kondisjoneringsmedisin
    5. Kjent følsomhet for Busulfan
  6. Administrering av gamma-interferon innen 30 dager før infusjon av transduserte, autologe CD34+-celler
  7. Deltakelse i en annen eksperimentell terapeutisk protokoll innen 6 måneder før baseline og i løpet av studieperioden
  8. Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens mening, kan kompromittere sikkerheten eller etterlevelsen til pasienten eller som vil hindre pasienten fra vellykket fullføring av studien
  9. Pasient/foreldre/foresatte kan eller ikke vil overholde protokollkravene.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Lentiviral vektor transduserte CD34+ celler
Undersøkelsesproduktet er pasientspesifikt og tilsvarer kryokonserverte autologe CD34+-celler transdusert ex vivo med pCHIM-p47-vektoren som inneholder det humane p47phox (NCF1)-genet i endelig formulering og beholderlukkingssystem, klar for tiltenkt medisinsk bruk. Utgangsmaterialene som brukes til produksjon av undersøkelsesproduktet består av virusvektoren og pasientens CD34+-celler.
Legemiddel: Lentiviral vektor transduserte CD34+ celler
Genterapi for p47 AR-CGD vil bli utført ved å introdusere en normal kopi av NCF-1-genet i de bloddannende stamcellene (CD34+-celler) i pasientens benmarg ved å bruke en type genleveringssystem (i denne studien kalt en lentiviral vektor). De genkorrigerte cellene blir deretter transplantert tilbake til pasienten
Andre navn:
  • p47LV-transduserte autologe CD34+-celler

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
For å evaluere sikkerheten til behandling av p47 LV-transduserte autologe CD34+-celler hos p47 AR-CGD-pasienter.
Tidsramme: 6 måneder til 1 år

Sikkerheten vil måles ved:

  • Sikkerheten til genterapiprosedyren vil bli vurdert gjennom evaluering av bivirkninger etter infusjon og bivirkninger observert av etterforskeren eller rapportert av pasienten/forelderen/foresatte i løpet av studieperioden.
  • Som en del av den overordnede sikkerhetsevalueringen vil analyse av lentivirusintegrasjonsstedene bli utført i forskjellige cellesubpopulasjoner og for å undersøke spesifikke klonale utvidelser. Kvantifisering av transgene kopitall bestemmes på sorterte cellepopulasjoner ved ddPCR-metodikk.
6 måneder til 1 år
For å evaluere effektiviteten av behandling med p47 LV-transduserte autologe CD34+-celler hos p47 AR-CGD-pasienter.
Tidsramme: 6 måneder til 1 år
Svikt i genterapi er definert av fraværet av NCF1-fungerende granulocytter vurdert ved en DHR-test (< 5 % av uttrykkende celler) 12 måneder etter prosedyren.
6 måneder til 1 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Claire Booth, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

20. mars 2023

Primær fullføring (Forventet)

1. april 2029

Studiet fullført (Forventet)

1. april 2029

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

24. juni 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

13. januar 2022

Først lagt ut (Faktiske)

26. januar 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

16. mai 2023

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

14. mai 2023

Sist bekreftet

1. mars 2023

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Andre studie-ID-numre

  • 19IC05

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

NEI

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere