Terapia gênica lentiviral para p47 AR-CGD

Critério de inclusão:

1. p47 Pacientes AR-CGD > 23 meses de idade
2. Diagnóstico molecular confirmado pelo sequenciamento do ácido desoxirribonucleico (DNA) e apoiado por evidências laboratoriais de ausência ou redução > 95% da atividade bioquímica da NAHPD-oxidase
3. Pelo menos uma infecção grave anterior, contínua ou refratária e/ou complicações inflamatórias que requerem hospitalização apesar da terapia convencional
4. Nenhum doador compatível com o antígeno leucocitário humano (HLA) 10/10 disponível após a pesquisa inicial dos registros do Programa Nacional de Doadores de Medula (NMDP) realizada no último ano
5. Nenhuma co-infecção com Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou vírus da hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (ácido ribonucléico (RNA) do VHC positivo), Citomegalovírus (CMV), adenovírus, parvovírus B 19 ou toxoplasmose
6. Consentimento informado por escrito para paciente adulto
7. Pais/responsáveis ​​e, quando apropriado, consentimento/consentimento assinado pela criança

Critério de exclusão:

1. Idade ≤ 23 meses ou > 35 kg de peso corporal
2. 10/10 Família HLA idêntica (A,B,C,DR,DQ) ou doador adulto não aparentado, a menos que seja considerado um risco inaceitável associado a um procedimento alogênico
3. Contraindicação para leucaférese (Hemoglobina <8g/dl, instabilidade cardiovascular, coagulopatia grave)

4. A função apropriada do órgão, conforme descrito abaixo, deve ser observada dentro de 8 semanas após o início deste estudo.

   a) Hematológicas i) Anemia (hemoglobina < 8 g/dl). ii) Neutropenia (contagem absoluta de granulócitos <1.000/mm3 iii) Trombocitopenia (contagem de plaquetas < 150.000/mm3). iv) Tempo de Protrombina (PT) ou Tempo de Tromboplastina Parcial (PTT) > 2 X os limites superiores do normal (LSN) (não serão excluídos pacientes com deficiência corrigível controlada por medicação).

   v) Anormalidades citogenéticas sabidamente associadas a defeito hematopoiético no sangue periférico ou na medula óssea.

   b) Infecciosa i) Evidência de infecção por HIV-1 e -2, hepatite B, hepatite C, adenovírus, parvovírus B 19 ou toxoplasmose dentro de 8 semanas antes da mobilização/férese ou colheita de medula óssea. A infecção por CMV é permitida desde que a infecção esteja sob controle.

   c) Pulmonar i) Saturação de O2 em repouso pela oximetria de pulso < 90% em ar ambiente. d) Cardíaco i) Eletrocardiograma (ECG) anormal indicando patologia cardíaca. ii) Malformação cardíaca congénita não corrigida com sintomatologia clínica. iii) Doença cardíaca ativa, incluindo evidência clínica de insuficiência cardíaca congestiva, cianose, iv) Hipotensão. v) Função cardíaca deficiente evidenciada pela Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) < 40% no ecocardiograma.

   e) Neurológico i) Anormalidade neurológica significativa por exame. ii) Distúrbio convulsivo descontrolado. f) Renal i) Insuficiência renal: creatinina sérica maior ou igual a 1,5 mg/dl, ou maior ou igual a 3+ proteinúria ii) Sódio, potássio, cálcio, magnésio séricos anormais no grau III ou IV de acordo com a terminologia comum Critérios para Eventos Adversos (CTCAE) versão 4.0 g) Hepático/GI: i) Transaminases séricas > 5X o limite superior do normal (LSN). ii) Bilirrubina sérica > 2X LSN. iii) Glicose sérica > 1,5x LSN. h) Oncológico i) Evidência de doença maligna ativa

5. Em geral

   1. Sobrevida esperada < 6 meses.
   2. Grande anomalia congênita.
   3. Inelegível para transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) pelos critérios do local clínico.
   4. Contra-indicação para administração de medicação condicionante
   5. Sensibilidade conhecida ao bussulfano
6. Administração de gama-interferon dentro de 30 dias antes da infusão de células CD34+ autólogas transduzidas
7. Participação em outro protocolo terapêutico experimental dentro de 6 meses antes da linha de base e durante o período do estudo
8. Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança ou adesão do paciente ou impedir o paciente de concluir o estudo com sucesso
9. O paciente/pai/responsável não pode ou não quer cumprir os requisitos do protocolo.