Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Lentivirális génterápia p47 AR-CGD esetén

2023. május 14. frissítette: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

I/II. fázis, nem randomizált, egyközpontú, nyílt címkés pCHIM-p47 (lentivirális vektor transzdukált CD34+ sejtek) vizsgálata p47 autoszomális recesszív krónikus granulomatózus betegségben szenvedő betegeknél

A krónikus granulomatózus betegség (CGD) egy ritka örökletes betegség, amelyben a betegek súlyos fertőzésben és gyulladásban szenvednek. A betegség első jelei általában kora gyermekkorban jelentkeznek. Megállapították, hogy az alapvető hiba a speciális fehérvérsejtekben, az úgynevezett fagocita sejtekben rejlik, amelyek felelősek a baktériumok elnyeléséért és elpusztításáért. A CGD-ben egy enzim (a NADPH-oxidáz néven ismert) hibája van, amely a fehérítőszerszerű anyagok előállításáért felelős, amelyek fontosak néhány fontos baktérium elpusztításában. A p47 AR-CGD néven ismert betegség egyik formájában (amely a betegek 30%-át érinti) meghatározott hibák vannak az NCF1 génben. Ez a gén szükséges a NADPH-oxidáz kulcsfontosságú összetevőjének kialakításához.

A betegeket sok esetben folyamatos antibiotikum-bevitellel lehet megvédeni a fertőzéstől. Máshol azonban potenciálisan életveszélyes fertőzések törnek át. Egyes esetekben a betegeknél súlyos gyulladás is kialakul, amely nagy dózisú gyógyszereket, például szteroidokat igényel. A CGD csontvelő-transzplantációval gyógyítható, és a legjobb eredmények akkor érhetők el, ha megfelelő testvérdonor áll rendelkezésre. A páratlan donoroktól származó transzplantáció sokkal rosszabb kimenetelű, és ennek eredményeként nagyon kívánatosak az alternatív kezelések a megfelelő donor nélküli betegek számára.

A p47 AR-CGD génterápiáját úgy hajtják végre, hogy a humán NCF-1 gén normál másolatát juttatják be a betegek csontvelőjében lévő vérképző őssejtbe génhordozó (ebben a vizsgálatban lentivírus vektor) segítségével. A csontvelősejtek speciális laboratóriumban történő kezelése után visszaadják a páciensnek, és funkcionális fagocita sejtekké nőnek. Korábban nem végeztek klinikai vizsgálatokat p47 AR-CGD-ben szenvedő betegekkel, azonban az Egyesült Királyságban már végeztek génterápiás klinikai vizsgálatokat a CGD leggyakoribb formájában, az X-CGD-ben szenvedő betegek körében.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Várható)

5

Fázis

  • 2. fázis
  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését

Tanulmányi helyek

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

1 év és régebbi (Gyermek, Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. p47 23 hónaposnál idősebb AR-CGD betegek
  2. Molekuláris diagnózis, amelyet dezoxiribonukleinsav (DNS) szekvenálással igazoltak, és laboratóriumi bizonyítékokkal alátámasztják a NAHPD-oxidáz biokémiai aktivitásának 95%-át meghaladó hiányát vagy csökkenését
  3. Legalább egy korábbi, folyamatban lévő vagy refrakter súlyos fertőzés és/vagy gyulladásos szövődmény, amely kórházi kezelést igényel a hagyományos terápia ellenére
  4. Nem áll rendelkezésre 10/10 humán leukocita antigénnek (HLA) megfelelő donor a National Marrow Donor Program (NMDP) regiszterekben az elmúlt évben végzett kezdeti keresés után.
  5. Nincs társfertőzés humán immunhiány vírussal (HIV), hepatitis B vírussal (HBsAg pozitív) vagy hepatitis C vírussal (HCV ribonukleinsav (RNS) pozitív), citomegalovírussal (CMV), adenovírussal, parvovírus B 19 vírussal vagy toxoplazmózissal
  6. Felnőtt beteg írásos beleegyezése
  7. Szülő/gondviselő, és adott esetben a gyermek aláírt beleegyezése/hozzájárulása

Kizárási kritériumok:

  1. Életkor ≤ 23 hónap vagy > 35 kg testtömeg
  2. 10/10 HLA-azonos (A,B,C,DR,DQ) család vagy nem rokon felnőtt donor, kivéve, ha úgy ítélik meg, hogy egy allogén eljárással kapcsolatos elfogadhatatlan kockázat
  3. Leukaferézis ellenjavallata (hemoglobin <8g/dl, kardiovaszkuláris instabilitás, súlyos koagulopátia)

  4. Az alábbiakban vázolt megfelelő szervműködést a vizsgálat megkezdését követő 8 héten belül meg kell figyelni.

    a) Hematológiai i) Vérszegénység (hemoglobin < 8 g/dl). ii) Neutropenia (abszolút granulocitaszám <1000/mm3 iii) Thrombocytopenia (thrombocytaszám <150.000/mm3). iv) A protrombin idő (PT) vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) > 2-szerese a normál felső határának (ULN) (azok a betegek, akiknél a gyógyszeres kezeléssel korrigálható hiány van, nem zárhatók ki).

    v) Citogenetikai rendellenességek, amelyekről ismert, hogy a perifériás vérben vagy a csontvelőben hematopoietikus hibához kapcsolódnak.

    b) Fertőző i) HIV-1 és -2, hepatitis B, hepatitis C, adenovírus, parvovírus B 19 vagy toxoplazmózis fertőzés bizonyítéka a mobilizáció/ferézis vagy a csontvelő betakarítás előtt 8 héten belül. A CMV fertőzés mindaddig megengedett, amíg a fertőzés kontroll alatt van.

    c) Tüdő i) Nyugalmi O2 telítettség pulzoximetriával < 90% szobalevegőn. d) Szív i) Rendellenes elektrokardiogram (EKG), amely szívpatológiát jelez. ii) Nem korrigált veleszületett szívfejlődési rendellenesség klinikai tünetekkel. iii) Aktív szívbetegség, beleértve a pangásos szívelégtelenség klinikai bizonyítékait, cianózist, iv) hipotenziót. v) Gyenge szívműködés, amit a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) bizonyít, <40% az echokardiogramon.

    e) Neurológiai i) Jelentős neurológiai eltérés vizsgálattal. ii) Kontrollálatlan rohamzavar. f) Vese i) Veseelégtelenség: a szérum kreatinin értéke legalább 1,5 mg/dl, vagy nagyobb vagy egyenlő, mint 3+ proteinuria ii) Rendellenes szérum nátrium-, kálium-, kalcium- és magnéziumszint III. vagy IV. fokozatban a közös terminológia szerint A mellékhatások (CTCAE) kritériumai 4,0 g) Máj/GI: i) A szérum transzaminázok > 5-szöröse a normál felső határának (ULN). ii) Szérum bilirubin > 2X ULN. iii) szérum glükóz > 1,5x ULN. h) Onkológiai i) Aktív rosszindulatú betegség bizonyítéka

  5. Tábornok

    1. Várható túlélés < 6 hónap.
    2. Súlyos veleszületett rendellenesség.
    3. Nem alkalmas autológ hematopoietikus őssejt-transzplantációra (HSCT) a klinikai hely kritériumai szerint.
    4. Ellenjavallat kondicionáló gyógyszerek alkalmazására
    5. Ismert érzékenység a buszulfánra
  6. Gamma-interferon beadása a transzdukált, autológ CD34+ sejtek infúziója előtt 30 napon belül
  7. Részvétel egy másik kísérleti terápiás protokollban az alapvonal előtti 6 hónapon belül és a vizsgálati időszak alatt
  8. Bármilyen egyéb körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy együttműködési képességét, vagy kizárná a beteget a vizsgálat sikeres befejezésében
  9. A beteg/szülő/gondviselő nem tud vagy nem hajlandó megfelelni a protokoll követelményeinek.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Lentivirális vektor transzdukált CD34+ sejteket
A vizsgálati készítmény betegspecifikus, és megfelel a humán p47phox (NCF1) gént tartalmazó pCHIM-p47 vektorral ex vivo transzdukált mélyhűtött autológ CD34+ sejteknek végső kiszerelésben és tartályzáró rendszerben, készen a tervezett orvosi felhasználásra. A vizsgálati termék előállításához felhasznált kiindulási anyagok a vírusvektor és a beteg CD34+ sejtjei.
Drog: Lentivirális vektor transzdukált CD34+ sejteket
A p47 AR-CGD génterápiáját úgy hajtják végre, hogy az NCF-1 gén normál másolatát juttatják be a páciens csontvelőjének vérképző őssejtjeibe (CD34+ sejtek) egyfajta génbejuttató rendszer alkalmazásával (ebben a kísérletben az ún. lentivírus vektor). A génkorrigált sejteket ezután visszaültetik a betegbe
Más nevek:
  • p47LV transzdukált autológ CD34+ sejteket

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A p47 LV transzdukált autológ CD34+ sejtekkel végzett kezelés biztonságosságának értékelése p47 AR-CGD betegekben.
Időkeret: 6 hónaptól 1 évig

A biztonság mértéke a következőkkel történik:

  • A génterápiás eljárás biztonságosságát az infúzió utáni nemkívánatos reakciók és a vizsgáló által megfigyelt vagy a beteg/szülő/gondviselő által a vizsgálati időszak alatt jelentett nemkívánatos reakciók értékelésével értékelik.
  • Az átfogó biztonsági értékelés részeként a lentivírus integrációs helyek elemzését végzik el különböző sejtalpopulációkban, és megvizsgálják a specifikus klonális expanziókat. A transzgén kópiaszámának kvantifikálását ddPCR módszerrel határozzuk meg szétválogatott sejtpopulációkon.
6 hónaptól 1 évig
A p47 LV transzdukált autológ CD34+ sejtekkel végzett kezelés hatékonyságának értékelése p47 AR-CGD betegekben.
Időkeret: 6 hónaptól 1 évig
A génterápia sikertelenségét az NCF1 működő granulociták hiánya határozza meg DHR teszttel (az expresszáló sejtek < 5%-a) 12 hónappal a beavatkozás után.
6 hónaptól 1 évig

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Claire Booth, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2023. március 20.

Elsődleges befejezés (Várható)

2029. április 1.

A tanulmány befejezése (Várható)

2029. április 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2021. június 24.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2022. január 13.

Első közzététel (Tényleges)

2022. január 26.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. május 16.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. május 14.

Utolsó ellenőrzés

2023. március 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 19IC05

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel