Lentiwirusowa terapia genowa dla p47 AR-CGD

Kryteria przyjęcia:

1. p47 Pacjenci z AR-CGD w wieku > 23 miesięcy
2. Diagnoza molekularna potwierdzona przez sekwencjonowanie kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i poparta dowodami laboratoryjnymi na brak lub zmniejszenie > 95% aktywności biochemicznej oksydazy NAHPD
3. Co najmniej jedno wcześniejsze, trwające lub oporne na leczenie ciężkie zakażenie i/lub powikłania zapalne wymagające hospitalizacji pomimo konwencjonalnej terapii
4. Po wstępnym przeszukaniu rejestrów Narodowego Programu Dawców Szpiku (NMDP) przeprowadzonych w ciągu ostatniego roku nie ma dawców dopasowanych do ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) 10/10
5. Brak jednoczesnego zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBsAg dodatni) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV kwas rybonukleinowy (RNA) dodatni), wirusem cytomegalii (CMV), adenowirusem, parwowirusem B 19 lub toksoplazmozą
6. Pisemna świadoma zgoda dla dorosłego pacjenta
7. Rodzic/opiekun oraz, w stosownych przypadkach, podpisana zgoda/zgoda dziecka

Kryteria wyłączenia:

1. Wiek ≤ 23 miesiące lub > 35 kg masy ciała
2. 10/10 identyczny HLA (A, B, C, DR, DQ) rodzina lub niespokrewniony dorosły dawca, chyba że uzna się, że istnieje niedopuszczalne ryzyko związane z procedurą allogeniczną
3. Przeciwwskazania do leukaferezy (hemoglobina <8g/dl, niestabilność układu sercowo-naczyniowego, ciężka koagulopatia)

4. W ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia tego badania należy zaobserwować odpowiednią czynność narządów, jak opisano poniżej.

   a) Hematologiczne i) Anemia (hemoglobina < 8 g/dl). ii) Neutropenia (bezwzględna liczba granulocytów <1 000/mm3 iii) Małopłytkowość (liczba płytek krwi < 150 000/mm3). iv) Czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) > 2 x górna granica normy (GGN) (pacjenci z dającym się skorygować niedoborem kontrolowanym lekami nie będą wykluczeni).

   v) Nieprawidłowości cytogenetyczne, o których wiadomo, że są związane z defektem układu krwiotwórczego krwi obwodowej lub szpiku kostnego.

   b) Zakaźny i) Dowody zakażenia wirusem HIV-1 i -2, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, wirusowym zapaleniem wątroby typu C, adenowirusem, parwowirusem B19 lub toksoplazmozą w ciągu 8 tygodni przed mobilizacją/ferezą lub pobraniem szpiku kostnego. Infekcja CMV jest dopuszczalna, o ile infekcja jest pod kontrolą.

   c) Płuc i) Spoczynkowa saturacja O2 mierzona pulsoksymetrią < 90% w powietrzu pokojowym. d) Serce i) Nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG) wskazujący na patologię serca. ii) Nieskorygowana wrodzona wada serca z objawami klinicznymi. iii) Czynna choroba serca, w tym objawy kliniczne zastoinowej niewydolności serca, sinica, iv) Niedociśnienie. v) Słaba czynność serca, o czym świadczy frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% w badaniu echokardiograficznym.

   e) Neurologiczne i) Znaczące neurologiczne nieprawidłowości w badaniu. ii) Niekontrolowane zaburzenie napadowe. f) Nerki i) Niewydolność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy większe lub równe 1,5 mg/dl lub większe lub równe 3+ białkomocz ii) Nieprawidłowe stężenie sodu, potasu, wapnia, magnezu w surowicy w stopniu III lub IV według Wspólnej Terminologii Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 4.0 g) Wątroba/GI: i) Transaminazy w surowicy > 5X górna granica normy (GGN). ii) Bilirubina w surowicy > 2X GGN. iii) Stężenie glukozy w surowicy > 1,5x GGN. h) Onkologiczne i) Dowody na aktywną chorobę nowotworową

5. Ogólny

   1. Oczekiwane przeżycie < 6 miesięcy.
   2. Poważna wada wrodzona.
   3. Nie kwalifikuje się do autologicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) według kryteriów w ośrodku klinicznym.
   4. Przeciwwskazania do podawania leków kondycjonujących
   5. Znana wrażliwość na busulfan
6. Podanie interferonu gamma w ciągu 30 dni przed infuzją transdukowanych, autologicznych komórek CD34+
7. Udział w innym eksperymentalnym protokole terapeutycznym w ciągu 6 miesięcy przed punktem wyjściowym iw okresie badania
8. Wszelkie inne warunki, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu lub zdyscyplinowaniu pacjenta lub uniemożliwić pacjentowi pomyślne ukończenie badania
9. Pacjent/Rodzic/Opiekun nie może lub nie chce zastosować się do wymagań protokołu.