Terapia genica lentivirale per p47 AR-CGD

Criterio di inclusione:

1. p47 Pazienti AR-CGD > 23 mesi di età
2. Diagnosi molecolare confermata dal sequenziamento dell'acido desossiribonucleico (DNA) e supportata da prove di laboratorio per assenza o riduzione > 95% dell'attività biochimica della NAHPD-ossidasi
3. Almeno una grave infezione e/o complicanze infiammatorie precedenti, in corso o refrattarie che richiedono il ricovero in ospedale nonostante la terapia convenzionale
4. Nessun donatore compatibile con l'antigene leucocitario umano (HLA) 10/10 disponibile dopo la ricerca iniziale dei registri del National Marrow Donor Program (NMDP) eseguita nell'ultimo anno
5. Nessuna co-infezione con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o virus dell'epatite B (HBsAg positivo) o virus dell'epatite C (HCV acido ribonucleico (RNA) positivo), citomegalovirus (CMV), adenovirus, parvovirus B 19 o toxoplasmosi
6. Consenso informato scritto per paziente adulto
7. Consenso/assenso firmato dal genitore/tutore e, se del caso, dal minore

Criteri di esclusione:

1. Età ≤ 23 mesi o > 35 kg di peso corporeo
2. Famiglia 10/10 HLA identica (A,B,C,DR,DQ) o donatore adulto non imparentato a meno che non si ritenga che vi sia un rischio inaccettabile associato a una procedura allogenica
3. Controindicazione per leucaferesi (emoglobina <8g/dl, instabilità cardiovascolare, grave coagulopatia)

4. Entro 8 settimane dall'inizio di questo studio deve essere osservata una funzione organica appropriata, come descritto di seguito.

   a) Ematologico i) Anemia (emoglobina < 8 g/dl). ii) Neutropenia (conta assoluta dei granulociti <1.000/mm3 iii) Trombocitopenia (conta piastrinica <150.000/mm3). iv) Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 2 volte i limiti superiori della norma (ULN) (i pazienti con un deficit correggibile controllato con farmaci non saranno esclusi).

   v) Anomalie citogenetiche note per essere associate a difetto ematopoietico nel sangue periferico o nel midollo osseo.

   b) Infettivo i) Evidenza di infezione da HIV-1 e -2, epatite B, epatite C, adenovirus, parvovirus B 19 o toxoplasmosi nelle 8 settimane precedenti la mobilizzazione/feresi o il prelievo di midollo osseo. L'infezione da CMV è consentita purché l'infezione sia sotto controllo.

   c) Polmonare i) Saturazione di O2 a riposo mediante pulsossimetria <90% in aria ambiente. d) Cardiaco i) Elettrocardiogramma (ECG) anormale che indica patologia cardiaca. ii) Malformazione cardiaca congenita non corretta con sintomatologia clinica. iii) Malattia cardiaca attiva, inclusa evidenza clinica di insufficienza cardiaca congestizia, cianosi, iv) Ipotensione. v) Scarsa funzionalità cardiaca come evidenziato dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% all'ecocardiogramma.

   e) Neurologico i) Significativa anomalia neurologica all'esame obiettivo. ii) disturbo convulsivo incontrollato. f) Renale i) Insufficienza renale: creatinina sierica maggiore o uguale a 1,5 mg/dl, o maggiore o uguale a 3+ proteinuria ii) Anomalie sieriche di sodio, potassio, calcio, magnesio di grado III o IV secondo la terminologia comune Criteri per gli eventi avversi (CTCAE) versione 4.0 g) Epatico/GI: i) Transaminasi sieriche > 5 volte il limite superiore della norma (ULN). ii) Bilirubina sierica > 2X ULN. iii) Glicemia sierica > 1,5x ULN. h) Oncologica i) Evidenza di malattia maligna attiva

5. Generale

   1. Sopravvivenza attesa < 6 mesi.
   2. Anomalia congenita maggiore.
   3. Non idoneo al trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in base ai criteri presso il centro clinico.
   4. Controindicazione alla somministrazione di farmaci condizionanti
   5. Sensibilità nota al Busulfan
6. Somministrazione di gamma-interferone entro 30 giorni prima dell'infusione di cellule CD34+ autologhe trasdotte
7. - Partecipazione a un altro protocollo terapeutico sperimentale entro 6 mesi prima del basale e durante il periodo di studio
8. Qualsiasi altra condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza o la compliance del paziente o precluderebbe al paziente il completamento con successo dello studio
9. Paziente/genitore/tutore incapace o non disposto a rispettare i requisiti del protocollo.