Lentiviral genterapi til p47 AR-CGD

Inklusionskriterier:

1. p47 AR-CGD patienter > 23 måneder
2. Molekylær diagnose bekræftet af deoxyribonukleinsyre (DNA) sekventering og understøttet af laboratoriebevis for manglende eller reduktion > 95 % af den biokemiske aktivitet af NAHPD-oxidase
3. Mindst én tidligere, igangværende eller refraktær alvorlig infektion og/eller inflammatoriske komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse trods konventionel behandling
4. Ingen 10/10 human leukocytantigen (HLA)-matchet donor tilgængelig efter indledende søgning i National Marrow Donor Program (NMDP) registre udført inden for det sidste år
5. Ingen samtidig infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis B virus (HBsAg positiv) eller hepatitis C virus (HCV ribonukleinsyre (RNA) positiv), Cytomegalovirus (CMV), adenovirus, parvovirus B 19 eller toxoplasmose
6. Skriftligt informeret samtykke til voksen patient
7. Forældre/værge og, hvor det er relevant, barns underskrevne samtykke/samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Alder ≤ 23 måneder eller > 35 kg kropsvægt
2. 10/10 HLA identisk (A,B,C,DR,DQ) familie eller ubeslægtet voksen donor, medmindre der vurderes at være en uacceptabel risiko forbundet med en allogen procedure
3. Kontraindikation for leukaferese (hæmoglobin <8g/dl, kardiovaskulær ustabilitet, svær koagulopati)

4. Passende organfunktion som skitseret nedenfor skal observeres inden for 8 uger efter indtræden i dette forsøg.

   a) Hæmatologisk i) Anæmi (hæmoglobin < 8 g/dl). ii) Neutropeni (absolut granulocyttal <1.000/mm3 iii) Trombocytopeni (trombocyttal < 150.000/mm3). iv) Protrombintid (PT) eller partiel tromboplastintid (PTT) > 2 X de øvre grænser for normal (ULN) (patienter med en korrigerbar mangel kontrolleret på medicin vil ikke blive udelukket).

   v) Cytogenetiske abnormiteter, der vides at være forbundet med hæmatopoietisk defekt på perifert blod eller knoglemarv.

   b) Infektiøs i) Bevis på infektion med HIV-1 og -2, hepatitis B, Hepatitis C, adenovirus, parvovirus B 19 eller toxoplasmose inden for 8 uger før mobilisering/ferese eller knoglemarvshøst. CMV-infektion er tilladt, så længe infektionen er under kontrol.

   c) Pulmonal i) Hvilende O2-mætning ved pulsoximetri < 90 % på rumluft. d) Hjerte i) Unormalt elektrokardiogram (EKG), der indikerer hjertepatologi. ii) Ukorrigeret medfødt hjertemisdannelse med klinisk symptomatologi. iii) Aktiv hjertesygdom, herunder kliniske tegn på kongestiv hjertesvigt, cyanose, iv) Hypotension. v) Dårlig hjertefunktion som påvist ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % på ekkokardiogram.

   e) Neurologisk i) Signifikant neurologisk abnormitet ved undersøgelse. ii) Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse. f) Nyre i) Nyreinsufficiens: serumkreatinin større end eller lig med 1,5 mg/dl, eller større end eller lig med 3+ proteinuri ii) Unormalt serumnatrium, kalium, calcium, magnesium i grad III eller IV i henhold til den fælles terminologi Kriterier for bivirkninger (CTCAE) version 4.0 g) Lever/GI: i) Serumtransaminaser > 5X den øvre normalgrænse (ULN). ii) Serumbilirubin > 2X ULN. iii) Serumglukose > 1,5x ULN. h) Onkologisk i) Bevis på aktiv malign sygdom

5. Generel

   1. Forventet overlevelse < 6 måneder.
   2. Større medfødt anomali.
   3. Ikke berettiget til autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) ifølge kriterierne på det kliniske sted.
   4. Kontraindikation for administration af konditionerende medicin
   5. Kendt følsomhed over for Busulfan
6. Administration af gamma-interferon inden for 30 dage før infusion af transducerede, autologe CD34+-celler
7. Deltagelse i en anden eksperimentel terapeutisk protokol inden for 6 måneder før baseline og i undersøgelsesperioden
8. Enhver anden tilstand, der efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller compliance eller ville forhindre patienten i at gennemføre en vellykket undersøgelse
9. Patient/forælder/værge er ikke i stand til eller ønsker at overholde protokolkravene.