Lentivirale Gentherapie für p47 AR-CGD

Einschlusskriterien:

1. p47 AR-CGD-Patienten > 23 Monate alt
2. Molekulare Diagnose bestätigt durch Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Sequenzierung und gestützt durch Labornachweise für das Fehlen oder eine Verringerung von > 95 % der biochemischen Aktivität der NAHPD-Oxidase
3. Mindestens eine frühere, anhaltende oder refraktäre schwere Infektion und/oder entzündliche Komplikationen, die trotz konventioneller Therapie einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machten
4. Nach der ersten Suche in den Registern des National Marrow Donor Program (NMDP), die im letzten Jahr durchgeführt wurde, ist kein 10/10 mit dem humanen Leukozytenantigen (HLA) übereinstimmender Spender verfügbar
5. Keine Koinfektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder dem Hepatitis-B-Virus (HBsAg-positiv) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-positiv), Zytomegalievirus (CMV), Adenovirus, Parvovirus B 19 oder Toxoplasmose
6. Schriftliche Einverständniserklärung für erwachsene Patienten
7. Die unterschriebene Einwilligung/Einwilligung des Elternteils/Erziehungsberechtigten und gegebenenfalls des Kindes

Ausschlusskriterien:

1. Alter ≤ 23 Monate oder > 35 kg Körpergewicht
2. 10/10 HLA-identischer (A, B, C, DR, DQ) familiärer oder nicht verwandter erwachsener Spender, es sei denn, es besteht ein inakzeptables Risiko im Zusammenhang mit einem allogenen Eingriff
3. Kontraindikation für Leukapherese (Hämoglobin <8g/dl, kardiovaskuläre Instabilität, schwere Koagulopathie)

4. Die ordnungsgemäße Organfunktion, wie unten beschrieben, muss innerhalb von 8 Wochen nach Beginn dieser Studie beobachtet werden.

   a) Hämatologische i) Anämie (Hämoglobin < 8 g/dl). ii) Neutropenie (absolute Granulozytenzahl < 1.000/mm3 iii) Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 150.000/mm3). iv) Prothrombinzeit (PT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 2 x die Obergrenzen des Normalwerts (ULN) (Patienten mit einem korrigierbaren Mangel, der durch Medikamente kontrolliert wird, werden nicht ausgeschlossen).

   v) Zytogenetische Anomalien, die bekanntermaßen mit einem hämatopoetischen Defekt im peripheren Blut oder Knochenmark verbunden sind.

   b) Infektiös i) Nachweis einer Infektion mit HIV-1 und -2, Hepatitis B, Hepatitis C, Adenovirus, Parvovirus B 19 oder Toxoplasmose innerhalb von 8 Wochen vor Mobilisierung/Pherese oder Knochenmarksentnahme. Eine CMV-Infektion ist zulässig, solange die Infektion unter Kontrolle ist.

   c) Pulmonal i) Ruhe-O2-Sättigung laut Pulsoximetrie < 90 % der Raumluft. d) Herz i) Abnormales Elektrokardiogramm (EKG), das auf eine Herzerkrankung hinweist. ii) Unkorrigierte angeborene Herzfehlbildung mit klinischer Symptomatik. iii) Aktive Herzerkrankung, einschließlich klinischer Hinweise auf Herzinsuffizienz, Zyanose, iv) Hypotonie. v) Schlechte Herzfunktion, nachgewiesen durch eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % im Echokardiogramm.

   e) Neurologische i) Signifikante neurologische Anomalie bei der Untersuchung. ii) Unkontrollierte Anfallsleiden. f) Nieren i) Niereninsuffizienz: Serumkreatinin größer oder gleich 1,5 mg/dl oder größer oder gleich 3+ Proteinurie ii) Abnormales Serumnatrium, Kalium, Kalzium, Magnesium im Grad III oder IV gemäß der Common Terminology Kriterien für unerwünschte Ereignisse (CTCAE) Version 4.0 g) Leber/GI: i) Serumtransaminasen > 5X der Obergrenze des Normalwerts (ULN). ii) Serumbilirubin > 2X ULN. iii) Serumglukose > 1,5x ULN. h) Onkologisch i) Hinweise auf eine aktive bösartige Erkrankung

5. Allgemein

   1. Erwartetes Überleben < 6 Monate.
   2. Schwere angeborene Anomalie.
   3. Aufgrund der Kriterien am klinischen Standort nicht für eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) geeignet.
   4. Kontraindikation für die Gabe konditionierender Medikamente
   5. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Busulfan
6. Verabreichung von Gamma-Interferon innerhalb von 30 Tagen vor der Infusion transduzierter, autologer CD34+-Zellen
7. Teilnahme an einem anderen experimentellen Therapieprotokoll innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn und während des Studienzeitraums
8. Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit oder Compliance des Patienten gefährden oder den Patienten am erfolgreichen Abschluss der Studie hindern könnte
9. Patient/Eltern/Erziehungsberechtigter können oder wollen die Protokollanforderungen nicht einhalten.