Lentivirová genová terapie pro p47 AR-CGD

Kritéria pro zařazení:

1. p47 pacientů s AR-CGD > 23 měsíců věku
2. Molekulární diagnóza potvrzená sekvenováním deoxyribonukleové kyseliny (DNA) a podpořená laboratorními důkazy nepřítomnosti nebo snížení > 95 % biochemické aktivity NAHPD-oxidázy
3. Alespoň jedna předchozí, probíhající nebo refrakterní závažná infekce a/nebo zánětlivé komplikace vyžadující hospitalizaci navzdory konvenční léčbě
4. Po počátečním prohledávání registrů Národního programu dárců dřeně (NMDP) provedených v minulém roce není k dispozici žádný dárce s odpovídajícím lidským leukocytárním antigenem (HLA) 10/10
5. Žádná koinfekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo virem hepatitidy B (HBsAg pozitivní) nebo virem hepatitidy C (HCV pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA)), cytomegalovirem (CMV), adenovirem, parvovirem B 19 nebo toxoplazmózou
6. Písemný informovaný souhlas pro dospělého pacienta
7. Rodič/opatrovník a případně podepsaný souhlas/souhlas dítěte

Kritéria vyloučení:

1. Věk ≤ 23 měsíců nebo > 35 kg tělesné hmotnosti
2. 10/10 HLA identická (A,B,C,DR,DQ) rodina nebo nepříbuzný dospělý dárce, pokud není považováno za nepřijatelné riziko spojené s alogenním postupem
3. Kontraindikace leukaferézy (hemoglobin <8g/dl, kardiovaskulární nestabilita, těžká koagulopatie)

4. Vhodné orgánové funkce, jak je uvedeno níže, musí být pozorovány do 8 týdnů od vstupu do této studie.

   a) Hematologické i) Anémie (hemoglobin < 8 g/dl). ii) Neutropenie (absolutní počet granulocytů <1 000/mm3 iii) Trombocytopenie (počet krevních destiček < 150 000/mm3). iv) Protrombinový čas (PT) nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) > 2 x horní hranice normálu (ULN) (nebudou vyloučeni pacienti s korigovatelným nedostatkem kontrolovaným medikací).

   v) Cytogenetické abnormality, o nichž je známo, že jsou spojeny s hematopoetickým defektem v periferní krvi nebo kostní dřeni.

   b) Infekční i) Důkaz infekce HIV-1 a -2, hepatitidou B, hepatitidou C, adenovirem, parvovirem B 19 nebo toxoplazmózou během 8 týdnů před mobilizací/ferézou nebo odběrem kostní dřeně. CMV infekce je přípustná, pokud je infekce pod kontrolou.

   c) Plicní i) Klidová saturace O2 pomocí pulzní oxymetrie < 90 % na vzduchu v místnosti. d) Srdeční i) Abnormální elektrokardiogram (EKG) indikující srdeční patologii. ii) Nekorigovaná vrozená srdeční malformace s klinickou symptomatologií. iii) Aktivní srdeční onemocnění, včetně klinických známek městnavého srdečního selhání, cyanózy, iv) Hypotenze. v) Špatná srdeční funkce, o čemž svědčí ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % na echokardiogramu.

   e) Neurologické i) Významná neurologická abnormalita vyšetřením. ii) Nekontrolovaná záchvatová porucha. f) Renální i) Renální insuficience: sérový kreatinin vyšší nebo rovný 1,5 mg/dl nebo vyšší nebo rovný 3+ proteinurie ii) Abnormální hladina sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku v séru stupně III nebo IV podle Společné terminologie Kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze 4,0 g) Jaterní/GI: i) Sérové ​​transaminázy > 5X horní hranice normálu (ULN). ii) Sérový bilirubin > 2X ULN. iii) Sérová glukóza > 1,5x ULN. h) Onkologické i) Důkaz aktivního maligního onemocnění

5. Všeobecné

   1. Očekávané přežití < 6 měsíců.
   2. Závažná vrozená anomálie.
   3. Nevhodné pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) podle kritérií na klinickém pracovišti.
   4. Kontraindikace podávání kondicionérů
   5. Známá citlivost na busulfan
6. Podávání gama-interferonu během 30 dnů před infuzí transdukovaných, autologních CD34+ buněk
7. Účast na jiném experimentálním terapeutickém protokolu během 6 měsíců před výchozím stavem a během období studie
8. Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru zkoušejícího mohla ohrozit bezpečnost nebo komplianci pacienta nebo by pacientovi bránila v úspěšném dokončení studie
9. Pacient/rodič/zákonný zástupce není schopen nebo ochoten splnit požadavky protokolu.