Lentivirale gentherapie voor p47 AR-CGD
Fase I/II, niet-gerandomiseerde, single-center, open-label studie van pCHIM-p47 (Lentiviral Vector Transduced CD34+ Cells) bij patiënten met p47 autosomaal recessieve chronische granulomateuze ziekte
Chronische Granulomateuze Ziekte (CGD) is een zeldzame erfelijke aandoening waarbij patiënten lijden aan ernstige infecties en ontstekingen. De eerste tekenen van ziekte verschijnen meestal in de vroege kinderjaren. Het fundamentele defect blijkt te liggen in gespecialiseerde witte bloedcellen, fagocytische cellen genaamd, die verantwoordelijk zijn voor het overspoelen en vernietigen van ziektekiemen. Bij CGD is er een defect in een enzym (bekend als de NADPH-oxidase) dat verantwoordelijk is voor het genereren van bleekachtige stoffen die belangrijk zijn voor het doden van enkele belangrijke ziektekiemen. In één vorm van de ziekte die bekend staat als p47 AR-CGD (die goed is voor 30% van de patiënten), zijn er gedefinieerde fouten in een gen genaamd NCF1. Dit gen is nodig om een sleutelcomponent van NADPH-oxidase te vormen.
In veel gevallen kunnen patiënten worden beschermd tegen infectie door een constante inname van antibiotica. Bij andere breken echter potentieel levensbedreigende infecties door. In sommige gevallen ontwikkelen patiënten ook een ernstige ontsteking waarvoor hoge doses medicijnen nodig zijn, zoals steroïden. CGD kan worden genezen door beenmergtransplantatie en de beste resultaten zijn beschikbaar wanneer er een gematchte broer of zus beschikbaar is. Transplantatie van niet-gematchte donoren heeft een veel slechter resultaat en daarom zijn alternatieve behandelingen voor patiënten zonder een gematchte donor zeer wenselijk.
Gentherapie van p47 AR-CGD wordt uitgevoerd door een normale kopie van het menselijke NCF-1-gen in de bloedvormende stamcellen in het beenmerg van de patiënt te introduceren door een gendrager te gebruiken (in dit onderzoek een lentivirale vector genoemd). Na behandeling van de beenmergcellen in een gespecialiseerd laboratorium worden ze teruggegeven aan de patiënt en groeien ze uit tot functionele fagocytische cellen. Er zijn geen eerdere klinische onderzoeken geweest voor patiënten met p47 AR-CGD, maar er zijn eerdere klinische onderzoeken met gentherapie uitgevoerd in het VK voor patiënten met de meest voorkomende vorm van CGD, bekend als X-CGD.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Ilyas Ali
- E-mail: ilyas.ali@gosh.nhs.uk
Studie Contact Back-up
- Naam: Karen Oprych
- Telefoonnummer: 0207 7626058
- E-mail: k.gladwin@ucl.ac.uk
Studie Locaties
-
-
-
London, Verenigd Koninkrijk, WC1N 3JH
- Werving
- Great Ormond Street Hospital
-
Contact:
- Claire Booth
- Telefoonnummer: 0207 905 2198
- E-mail: c.booth@ucl.ac.uk
-
Hoofdonderzoeker:
- Claire Booth
-
Contact:
- Karen Oprych
- E-mail: k.gladwin@ucl.ac.uk
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- p47 AR-CGD-patiënten ouder dan 23 maanden
- Moleculaire diagnose bevestigd door deoxyribonucleïnezuur (DNA)-sequencing en ondersteund door laboratoriumbewijs voor afwezigheid of reductie > 95% van de biochemische activiteit van de NAHPD-oxidase
- Ten minste één eerdere, aanhoudende of refractaire ernstige infectie en/of inflammatoire complicaties waarvoor ondanks conventionele therapie ziekenhuisopname nodig was
- Geen 10/10 humane leukocytenantigeen (HLA)-gematchte donor beschikbaar na eerste zoekopdracht in registers van het National Marrow Donor Program (NMDP) uitgevoerd in het afgelopen jaar
- Geen co-infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis B-virus (HBsAg-positief) of hepatitis C-virus (HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-positief), cytomegalovirus (CMV), adenovirus, parvovirus B 19 of toxoplasmose
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor volwassen patiënt
- Ouder/voogd en, indien van toepassing, ondertekende toestemming/instemming van het kind
Uitsluitingscriteria:
- Leeftijd ≤ 23 maanden of > 35 kg lichaamsgewicht
- 10/10 HLA-identieke (A,B,C,DR,DQ) familie of niet-verwante volwassen donor, tenzij er een onaanvaardbaar risico verbonden is aan een allogene procedure
- Contra-indicatie voor leukaferese (hemoglobine <8g/dl, cardiovasculaire instabiliteit, ernstige coagulopathie)
De juiste orgaanfunctie, zoals hieronder beschreven, moet binnen 8 weken na deelname aan dit onderzoek worden waargenomen.
a) Hematologische i) Anemie (hemoglobine < 8 g/dl). ii) Neutropenie (absoluut aantal granulocyten < 1.000/mm3 iii) Trombocytopenie (aantal bloedplaatjes < 150.000/mm3). iv) Protrombinetijd (PT) of Partiële tromboplastinetijd (PTT) > 2 x de bovengrens van normaal (ULN) (patiënten met een corrigeerbare deficiëntie die onder controle wordt gehouden met medicatie zullen niet worden uitgesloten).
v) Cytogenetische afwijkingen waarvan bekend is dat ze verband houden met hematopoëtische defecten in perifeer bloed of beenmerg.
b) Besmettelijk i) Bewijs van infectie met HIV-1 en -2, hepatitis B, Hepatitis C, adenovirus, parvovirus B 19 of toxoplasmose binnen 8 weken voorafgaand aan mobilisatie/ferese of beenmergoogst. CMV-infectie is toegestaan zolang de infectie onder controle is.
c) Pulmonair i) O2-verzadiging in rust door pulsoximetrie < 90% op kamerlucht. d) Cardiaal i) Abnormaal elektrocardiogram (ECG) dat cardiale pathologie aangeeft. ii) Ongecorrigeerde congenitale hartafwijkingen met klinische symptomen. iii) Actieve hartziekte, inclusief klinisch bewijs van congestief hartfalen, cyanose, iv) Hypotensie. v) Slechte hartfunctie zoals blijkt uit de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 40% op echocardiogram.
e) Neurologische i) Significante neurologische afwijking door onderzoek. ii) Ongecontroleerde aanvalsstoornis. f) Nier i) Nierinsufficiëntie: serumcreatinine groter dan of gelijk aan 1,5 mg/dl, of groter dan of gelijk aan 3+ proteïnurie ii) Abnormaal serumnatrium, kalium, calcium, magnesium van graad III of IV volgens de algemene terminologie Criteria voor bijwerkingen (CTCAE) versie 4.0 g) Lever/GI: i) Serumtransaminasen > 5X de bovengrens van normaal (ULN). ii) Serumbilirubine > 2X ULN. iii) Serumglucose > 1,5x ULN. h) Oncologisch i) Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte
Algemeen
- Verwachte overleving < 6 maanden.
- Grote aangeboren afwijking.
- Komt niet in aanmerking voor autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) volgens de criteria op de klinische locatie.
- Contra-indicatie voor toediening van conditionerende medicatie
- Bekende gevoeligheid voor busulfan
- Toediening van gamma-interferon binnen 30 dagen vóór de infusie van getransduceerde, autologe CD34+-cellen
- Deelname aan een ander experimenteel therapeutisch protocol binnen 6 maanden voorafgaand aan baseline en tijdens de onderzoeksperiode
- Elke andere omstandigheid die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid of therapietrouw van de patiënt in gevaar kan brengen of die de patiënt ervan weerhoudt het onderzoek succesvol af te ronden
- Patiënt/ouder/voogd kan of wil niet voldoen aan de protocolvereisten.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Lentivirale vector getransduceerde CD34+-cellen
Het onderzoeksproduct is patiëntspecifiek en komt overeen met gecryopreserveerde autologe CD34+-cellen die ex vivo zijn getransduceerd met de pCHIM-p47-vector die het humane p47phox (NCF1)-gen bevat in definitieve formulering en containersluitsysteem, klaar voor beoogd medisch gebruik.
De uitgangsmaterialen die worden gebruikt voor de productie van het onderzoeksproduct bestaan uit de virale vector en de CD34+-cellen van de patiënt.
|
Gentherapie voor p47 AR-CGD zal worden uitgevoerd door een normale kopie van het NCF-1-gen in de bloedvormende stamcellen (CD34+-cellen) van het beenmerg van de patiënt te brengen met behulp van een type genafgiftesysteem (in dit onderzoek een lentivirale vector).
De gen-gecorrigeerde cellen worden vervolgens terug in de patiënt getransplanteerd
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de veiligheid van p47 LV getransduceerde autologe CD34 + -cellenbehandeling bij p47 AR-CGD-patiënten te evalueren.
Tijdsspanne: 6 maanden tot 1 jaar
|
De veiligheid wordt gemeten door:
|
6 maanden tot 1 jaar
|
|
Om de werkzaamheid van p47 LV getransduceerde autologe CD34 + -cellenbehandeling bij p47 AR-CGD-patiënten te evalueren.
Tijdsspanne: 6 maanden tot 1 jaar
|
Het falen van gentherapie wordt bepaald door de afwezigheid van de NCF1-functionerende granulocyten, vastgesteld door een DHR-test (< 5% van de cellen die tot expressie komen) 12 maanden na de procedure.
|
6 maanden tot 1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Claire Booth, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- 19IC05
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .