Lentiviraalinen geeniterapia p47 AR-CGD:lle
Vaihe I/II, ei-satunnaistettu, yhden keskuksen, avoin tutkimus pCHIM-p47:stä (lentivirusvektoritransduktoidut CD34+-solut) potilailla, joilla on p47-autosomaalinen resessiivinen krooninen granulomatoottinen sairaus
Krooninen granulomatoottinen sairaus (CGD) on harvinainen perinnöllinen sairaus, jossa potilaat kärsivät vakavasta infektiosta ja tulehduksesta. Ensimmäiset sairauden merkit ilmaantuvat yleensä varhaislapsuudessa. Perusvian on havaittu piilevän erikoistuneissa valkosoluissa, joita kutsutaan fagosyyttisoluiksi, jotka ovat vastuussa bakteereiden nielemisestä ja tuhoamisesta. CGD:ssä on vika entsyymissä (tunnetaan nimellä NADPH-oksidaasi), joka on vastuussa valkaisuaineen kaltaisten aineiden tuottamisesta, jotka ovat tärkeitä joidenkin tärkeiden bakteerien tappamisessa. Yhdessä sairauden muodossa, joka tunnetaan nimellä p47 AR-CGD (jota on 30 % potilaista), NCF1-nimisessä geenissä on määriteltyjä virheitä. Tätä geeniä tarvitaan muodostamaan NADPH-oksidaasin avainkomponentti.
Monissa tapauksissa potilaat voidaan suojata infektiolta jatkuvalla antibioottien nauttimisella. Kuitenkin toisissa mahdollisesti hengenvaaralliset infektiot murtautuvat läpi. Joissakin tapauksissa potilaille kehittyy myös vakava tulehdus, joka vaatii suuria lääkeannoksia, kuten steroideja. CGD voidaan parantaa luuytimensiirrolla, ja parhaat tulokset ovat saatavilla, kun sopiva sisarusluovuttaja on saatavilla. Elinsiirroilla vertaamattomilta luovuttajilta on paljon huonompi tulos, ja sen seurauksena vaihtoehtoiset hoidot potilaille, joilla ei ole vastaavaa luovuttajaa, ovat erittäin toivottavia.
P47 AR-CGD:n geeniterapia suoritetaan viemällä normaali kopio ihmisen NCF-1-geenistä verta muodostaviin kantasoluihin potilaiden luuytimessä käyttämällä geenin kantajaa (tässä tutkimuksessa lentivirusvektoria). Kun luuydinsolut on käsitelty erikoislaboratoriossa, ne palautetaan potilaalle ja kasvavat toimiviksi fagosyyttisoluiksi. Aiempia kliinisiä tutkimuksia ei ole tehty potilailla, joilla on p47 AR-CGD, mutta aiempia geeniterapiatutkimuksia on suoritettu Yhdistyneessä kuningaskunnassa potilailla, joilla on yleisin CGD:n muoto, joka tunnetaan nimellä X-CGD.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Ilyas Ali
- Sähköposti: ilyas.ali@gosh.nhs.uk
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Karen Oprych
- Puhelinnumero: 0207 7626058
- Sähköposti: k.gladwin@ucl.ac.uk
Opiskelupaikat
-
-
-
London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3JH
- Rekrytointi
- Great Ormond Street Hospital
-
Ottaa yhteyttä:
- Claire Booth
- Puhelinnumero: 0207 905 2198
- Sähköposti: c.booth@ucl.ac.uk
-
Päätutkija:
- Claire Booth
-
Ottaa yhteyttä:
- Karen Oprych
- Sähköposti: k.gladwin@ucl.ac.uk
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- p47 > 23 kuukauden ikäiset AR-CGD-potilaat
- Molekyylidiagnoosi, joka on vahvistettu deoksiribonukleiinihapposekvensoinnilla (DNA) ja jota tukee laboratoriotodistus NAHPD-oksidaasin biokemiallisen aktiivisuuden puuttumisesta tai vähentymisestä > 95 %
- Vähintään yksi aikaisempi, meneillään oleva tai refraktorinen vakava infektio ja/tai tulehduksellinen komplikaatio, joka vaatii sairaalahoitoa tavanomaisesta hoidosta huolimatta
- Ei saatavilla 10/10 ihmisen leukosyyttiantigeeniä (HLA) vastaavaa luovuttajaa viime vuoden aikana tehdyn National Marrow Donor Program (NMDP) -rekistereistä tehdyn ensimmäisen haun jälkeen.
- Ei samanaikaista infektiota ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai hepatiitti B -viruksen (HBsAg-positiivinen) tai hepatiitti C-viruksen (HCV ribonukleiinihappo (RNA) positiivinen), sytomegaloviruksen (CMV), adenoviruksen, parvovirus B 19 tai toksoplasmoosin kanssa
- Kirjallinen tietoinen suostumus aikuiselle potilaalle
- Vanhemman/huoltajan ja tarvittaessa lapsen allekirjoittama suostumus/suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Ikä ≤ 23 kuukautta tai > 35 kg ruumiinpainoa
- 10/10 HLA-identtinen (A,B,C,DR,DQ) -perhe tai sukulainen aikuinen luovuttaja, ellei allogeeniseen toimenpiteeseen liittyvän riskin katsota olevan kohtuuton
- Leukafereesin vasta-aihe (hemoglobiini <8g/dl, sydän- ja verisuonijärjestelmän epävakaus, vaikea koagulopatia)
Alla kuvatun elimen asianmukaista toimintaa on tarkkailtava 8 viikon kuluessa tähän tutkimukseen osallistumisesta.
a) Hematologinen i) Anemia (hemoglobiini < 8 g/dl). ii) Neutropenia (absoluuttinen granulosyyttimäärä <1 000/mm3 iii) Trombosytopenia (verihiutalemäärä < 150 000/mm3). iv) Protrombiiniaika (PT) tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 2 kertaa normaalin yläraja (ULN) (potilaita, joiden puutos on korjattavissa lääkityksellä, ei suljeta pois).
v) Sytogeneettiset poikkeavuudet, joiden tiedetään liittyvän perifeerisen veren tai luuytimen hematopoieettiseen vaurioon.
b) Tarttuva i) Todisteet HIV-1- ja -2-, hepatiitti B-, C-hepatiitti-, adenovirus-, parvovirus B 19 - tai toksoplasmoosiinfektiosta 8 viikon sisällä ennen mobilisaatiota/fereesiä tai luuytimen keräämistä. CMV-infektio on sallittu niin kauan kuin infektio on hallinnassa.
c) Keuhkojen i) Lepo-O2-saturaatio pulssioksimetrialla < 90 % huoneilmasta. d) Sydän i) Epänormaali elektrokardiogrammi (EKG), joka osoittaa sydämen patologiaa. ii) Korjaamaton synnynnäinen sydämen epämuodostuma kliinisillä oireilla. iii) Aktiivinen sydänsairaus, mukaan lukien kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan kliiniset todisteet, syanoosi, iv) Hypotensio. v) Sydämen huono toiminta, mikä näkyy vasemman kammion ejektiofraktiossa (LVEF) < 40 % kaikukardiogrammissa.
e) Neurologinen i) Merkittävä neurologinen poikkeavuus tutkimuksen perusteella. ii) Hallitsematon kohtaushäiriö. f) Munuaiset i) Munuaisten vajaatoiminta: seerumin kreatiniini suurempi tai yhtä suuri kuin 1,5 mg/dl tai suurempi tai yhtä suuri kuin 3+ proteinuria ii) Epänormaali seerumin natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-aste III tai IV yleisen terminologian mukaan Haittavaikutusten kriteerit (CTCAE) versio 4.0 g) Maksa/GI: i) Seerumin transaminaasit > 5X normaalin yläraja (ULN). ii) Seerumin bilirubiini > 2X ULN. iii) Seerumin glukoosi > 1,5 x ULN. h) Onkologinen i) Todisteet aktiivisesta pahanlaatuisesta sairaudesta
Kenraali
- Odotettu elossaoloaika < 6 kuukautta.
- Merkittävä synnynnäinen epämuodostuma.
- Ei kelpaa autologiseen hematopoieettiseen kantasolusiirtoon (HSCT) kliinisen kohdan kriteerien mukaan.
- Vasta-aihe hoitavan lääkkeen antamiselle
- Tunnettu herkkyys busulfaanille
- Gamma-interferonin anto 30 päivän sisällä ennen transdusoitujen, autologisten CD34+-solujen infuusiota
- Osallistuminen toiseen kokeelliseen terapeuttiseen protokollaan 6 kuukauden sisällä ennen lähtötilannetta ja tutkimusjakson aikana
- Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan näkemyksen mukaan voi vaarantaa potilaan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden tai estää potilaan onnistuneen tutkimuksen loppuun saattamisen
- Potilas/vanhempi/huoltaja ei pysty tai halua noudattaa protokollan vaatimuksia.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Lentivirusvektori transdusoi CD34+-soluja
Tutkimustuote on potilaskohtainen ja vastaa kylmäsäilöttyjä autologisia CD34+-soluja, jotka on transdusoitu ex vivo pCHIM-p47-vektorilla, joka sisältää ihmisen p47phox (NCF1) -geenin lopullisessa formulaatiossa ja säiliön suljinjärjestelmässä, valmiina aiottuun lääketieteelliseen käyttöön.
Tutkimustuotteen valmistuksessa käytetyt lähtöaineet koostuvat virusvektorista ja potilaan CD34+-soluista.
|
P47 AR-CGD:n geeniterapia suoritetaan viemällä normaali kopio NCF-1-geenistä potilaan luuytimen verta muodostaviin kantasoluihin (CD34+-soluihin) käyttämällä tietyntyyppistä geeninkuljetusjärjestelmää (tässä kokeessa ns. lentivirusvektori).
Geenikorjatut solut siirretään sitten takaisin potilaaseen
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
P47 LV-transdusoitujen autologisten CD34+-solujen hoidon turvallisuuden arvioimiseksi p47 AR-CGD -potilailla.
Aikaikkuna: 6 kuukaudesta 1 vuoteen
|
Turvallisuutta mitataan seuraavilla tavoilla:
|
6 kuukaudesta 1 vuoteen
|
|
Arvioida p47 LV-transdusoitujen autologisten CD34+-solujen hoidon tehokkuutta p47 AR-CGD -potilailla.
Aikaikkuna: 6 kuukaudesta 1 vuoteen
|
Geeniterapian epäonnistuminen määritellään DHR-testillä arvioitujen NCF1-toimivien granulosyyttien puuttumisena (< 5 % ilmentävistä soluista) 12 kuukautta toimenpiteen jälkeen.
|
6 kuukaudesta 1 vuoteen
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Claire Booth, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 19IC05
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .