Venetoclax、Ibrutinib、Prednisone、Obinutuzumab 和 Revlimid 联合 Nivolumab (VIPOR-Nivo) 治疗累及中枢神经系统的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

• 纳入标准：
• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的原发性中枢神经系统弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (PCNSL) 或非 GCB 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤继发中枢神经系统受累 (SCNSL)。 注：以前不活跃但现在涉及中枢神经系统的 B 细胞淋巴瘤患者（即从以前的滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、边缘区淋巴瘤和地幔细胞淋巴瘤转化而来）符合条件。

• 参与者必须患有在初始全身治疗后复发或难治的疾病，或者由于以下标准之一被认为不符合使用大剂量甲氨蝶呤进行标准前线治疗的资格：

  • 年龄 >= 70 岁
  • 估计肾小球滤过率 < 60 ml/min/1.73m^2
  • 存在腹水或胸腔积液
• 参与者必须通过临床检查（即可触及的淋巴结肿大、可测量的皮肤病变等）和/或成像（CT 或 MRI 上可测量的淋巴结或肿块和/或 PET 上可评估的 FDG-avid 病变）患有可评估的疾病。
• 患有不需要积极全身治疗的第二种恶性肿瘤或单克隆 B 细胞淋巴细胞增多症 (MBL) 或意义未明的单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 等癌前病变的参与者符合资格。
• 乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)、乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎抗体呈阳性的参与者必须通过聚合酶链反应 (PCR) 检测出乙型和/或丙型肝炎病毒载量阴性。
• 年龄 >=18 岁
• ECOG 表现状态

• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 >= 1000 个细胞/mcL (1 X 10^9/L)
  • 血小板计数 >= 50,000 个细胞/mcL (50 X 10^9/L)
  • 血红蛋白 > 8.0 g/dL（允许输血）
  • 总胆红素
  • 天冬氨酸转氨酶或血清谷氨酰乙酸转氨酶/丙氨酸转氨酶或血清谷丙转氨酶 AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • 血清肌酐或肌酐清除率 (Cr Cl) 40 ml/min/1.73m^2

注意：Cr Cl 将使用临床实验室中的 24 小时肌酐清除率或 eGRF 进行计算

确定资格的实验室评估可以在 NIH 之外的 CLIA（或同等）认证实验室进行，并将结果转发给研究团队进行审查和管理。 鉴于所有实验室使用的方法都相似，预计不会出现显着差异，并且预计研究数据不会受到影响。 然而，由于不同实验室使用的设备种类略有不同，每个实验室都必须确定/验证自己的参考范围。 因此，在本协议中，将使用每个实验室的正常范围来参考诸如 ULN 之类的术语，除非绝对值是适当的并且被指定为这样的情况

• 凝血酶原时间 (PT) 和活化的部分凝血活酶时间 (aPTT) 必须 < 1.5 x ULN；除非 aPTT 因狼疮抗凝物阳性而延长。

• 男性和女性参与者必须同意使用某些节育方法。 一种对女性参与者非常有效的避孕方法被定义为一种在持续和正确使用时失败率低（即每年低于 1%）的方法，包括植入物、注射剂、含有两种激素的避孕药、一些宫内节育器 (IUD)。 男性参赛者不能使用高效方法，必须使用屏障。 具体指引如下：

  • 女性：具有生育潜力的女性 (FOCBP)，定义为性成熟女性，她们： 1) 未接受子宫切除术或双侧卵巢切除术；或 2) 至少连续 24 个月没有自然绝经（癌症治疗后闭经不排除生育可能性）（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经），必须承诺继续禁欲异性性交或同时开始两种可接受的避孕方法，一种非常有效的方法和一种额外有效的方法，至少在她开始服用 Revlimid (R) 前 28 天，以及最后一次研究剂量后的持续时间药物如下所列。
  • 男性：男性必须同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施来防止其伴侣怀孕，并且还应同意在接受研究治疗期间以及以下所列的持续时间内不捐献精子。

避孕要求

时间范围/研究药物/女性/男性

治疗前/治疗期间：给药前/给药期间的时间范围：

所有药物：治疗前 28 天开始/第 1 天开始

治疗后：最后一次给药后的时间范围：

Venetoclax：90天/90天

伊布替尼：3个月/3个月

Obinutuzumab：18个月/6个月

Revlimid (R)：28天/28天

• 所有研究参与者都必须注册到强制性 Revlimid REMS(TM) 计划中，并且愿意并能够遵守 Revlimid REMS(TM) 的要求。
• 母乳喂养参与者必须愿意从研究治疗开始到停用研究药物后的指定时间点停止母乳喂养（如上表中女性避孕的要求）

排除标准：

• 患有浆母细胞淋巴瘤和 B 细胞淋巴瘤、无法分类、特征介于 DLBCL 和经典霍奇金淋巴瘤之间的参与者不符合条件。
• 化疗（不包括皮质类固醇）、放疗和/或单克隆抗体
• 既往接受过以下一类以上药物的治疗：(1) BTK 抑制剂，(2) BCL2 抑制剂，(3) 免疫调节酰亚胺药物 (IMID)（包括来那度胺和泊马度胺）。

• 需要使用强 CYP3A 抑制剂/诱导剂进行连续治疗的参与者（即，本协议中专门研究的任何药物除外）。

  --注意：抑制剂、诱导剂和底物的完整列表可在以下网址找到：https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• 艾滋病毒阳性参与者
• 孕妇 - 筛查时必须进行灵敏度为 25 mIU/mL 的妊娠试验（尿液或血清）。
• 患有需要积极全身治疗的第二种恶性肿瘤的参与者被排除在外。
• 纽约心脏协会功能分类定义的 3 级或 4 级充血性心力衰竭
• 任何室性心律失常史
• 无法吞咽胶囊，或患有严重影响胃肠功能的疾病，或胃或小肠切除术，或有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎，或部分或完全性肠梗阻。
• 不受控制的持续或活动性感染
• 同时使用华法林或其他维生素 K 拮抗剂
• 已知的出血性疾病（例如 von Willebrand 病）或血友病。
• 目前处于活动状态，临床上显着的肝功能损害（> = 根据 NCI/Child Pugh 分类的中度肝功能损害）
• 不受控制的并发疾病或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守。