Venetoclax, Ibrutinib, Prednisone, Obinutuzumab e Revlimid con Nivolumab (VIPOR-Nivo) per il linfoma diffuso a grandi cellule B che coinvolge il sistema nervoso centrale

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• - I partecipanti devono avere un linfoma diffuso a grandi cellule B primario confermato istologicamente o citologicamente del sistema nervoso centrale (PCNSL) o linfoma diffuso a grandi cellule B non GCB con coinvolgimento secondario del sistema nervoso centrale (SCNSL). NOTA: i partecipanti con linfomi a cellule B precedentemente indolenti ma che ora coinvolgono il sistema nervoso centrale (cioè trasformati da linfoma follicolare precedente, leucemia linfocitica cronica, linfoma della zona marginale e linfoma a cellule del mantello) sono idonei.

• I partecipanti devono avere una malattia recidivante o refrattaria dopo il trattamento sistemico iniziale o essere considerati non idonei alla terapia standard di prima linea con metotrexato ad alte dosi a causa di uno dei seguenti criteri:

  • Età>= 70 anni
  • Velocità di filtrazione glomerulare stimata < 60 ml/min/1,73 m^2
  • Presenza di ascite o versamento pleurico
• I partecipanti devono avere una malattia valutabile mediante esame clinico (ad es. linfoadenopatia palpabile, lesioni cutanee misurabili, ecc.) e/o imaging (linfonodi o masse misurabili su TC o risonanza magnetica e/o lesioni avide di FDG valutabili su PET).
• Sono ammissibili i partecipanti con seconde neoplasie che non richiedono una terapia sistemica attiva o condizioni precancerose come linfocitosi monoclonale a cellule B (MBL) o gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS).
• I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o l'anticorpo dell'epatite C devono avere una carica virale dell'epatite B e/o C negativa mediante reazione a catena della polimerasi (PCR).
• Età >=18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG

• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili >= 1000 cellule/mcL (1 X 10^9/L)
  • conta piastrinica >= 50.000 cellule/mcL (50 X 10^9/L)
  • emoglobina > 8,0 g/dL (trasfusioni consentite)
  • bilirubina totale
  • Aspartato aminotransferasi o transaminasi glutammicoxaloacetica sierica/ alanina aminotransferasi o transaminasi glutammico piruvica sierica AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Creatinina sierica OPPURE clearance della creatinina (CrCl) 40 ml/min/1,73 m^2

NOTA: Cr Cl verrà calcolato con l'uso della clearance della creatinina di 24 ore o eGRF nel laboratorio clinico

Le valutazioni di laboratorio per determinare l'idoneità possono essere eseguite presso laboratori certificati CLIA (o equivalenti) al di fuori dell'NIH e i risultati inoltrati al gruppo di studio per la revisione e la gestione. Dato che le metodologie utilizzate sono simili in tutti i laboratori, non si prevede alcuna variabilità significativa e non vi è alcuna previsione che i dati dello studio ne risentano. Tuttavia, poiché diversi laboratori utilizzano tipi di apparecchiature leggermente diversi, ciascun laboratorio deve determinare/convalidare i propri intervalli di riferimento. Pertanto, in questo protocollo, verranno utilizzati gli intervalli normali di ciascun laboratorio in riferimento a termini come ULN, tranne nei casi in cui i valori assoluti sono appropriati e sono specificati come tali

• Il tempo di protrombina (PT) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) devono essere < 1,5 x l'ULN; tranne se l'aPTT è prolungato a causa di un lupus anticoagulante positivo.

• I partecipanti di sesso maschile e femminile devono accettare di utilizzare determinati metodi di controllo delle nascite. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace per le partecipanti di sesso femminile è definito come un metodo che ha un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto e include impianti, iniettabili, pillole anticoncezionali con due ormoni, alcuni dispositivi intrauterini (IUD). I partecipanti di sesso maschile non possono utilizzare metodi altamente efficaci e sono tenuti a utilizzare la barriera. Le linee guida specifiche sono le seguenti:

  • Donne: femmine in età fertile (FOCBP), definite come una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto le mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi), deve impegnarsi a continuare l'astinenza da rapporto eterosessuale o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima che lei inizi a prendere Revlimid (R), nonché per la durata dopo l'ultima dose di studio farmaco come elencato di seguito.
  • Uomini: gli uomini devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive per prevenire la gravidanza del loro partner e devono anche accettare di non donare sperma durante l'assunzione del trattamento in studio e per le durate elencate di seguito.

Requisiti di contraccezione

Lasso di tempo/Farmaco oggetto di studio/Donne/Uomini

Pre-trattamento/durante il trattamento: Intervallo di tempo prima/durante la somministrazione:

Tutti i farmaci: Inizia 28 giorni prima del trattamento/Inizia il giorno 1

Post-trattamento: Intervallo di tempo dopo l'ultima dose:

Venetoclax: 90 gg/90 gg

Ibrutinib: 3 mesi/3 mesi

Obinutuzumab: 18 mesi/6 mesi

Revlimid (R): 28 giorni/28 giorni

• Tutti i partecipanti allo studio devono essere registrati nel programma obbligatorio Revlimid REMS(TM) ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti di Revlimid REMS(TM).
• I partecipanti che allattano al seno devono essere disposti a interrompere l'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio attraverso punti temporali designati dopo l'interruzione dei farmaci in studio (come richiesto per la contraccezione femminile nella tabella sopra)

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• I partecipanti con linfoma plasmablastico e linfoma a cellule B, non classificabili, con caratteristiche intermedie tra DLBCL e linfoma di Hodgkin classico non sono ammissibili.
• Chemioterapia (esclusi i corticosteroidi), radioterapia e/o anticorpi monoclonali
• Precedente trattamento con più di una delle seguenti classi di farmaci: (1) inibitori BTK, (2) inibitori BCL2, (3) farmaci immidici immunomodulatori (IMID) (inclusi lenalidomide e pomalidomide).

• - Partecipanti che richiedono un trattamento continuo con un forte inibitore/induttore del CYP3A (ad eccezione di qualsiasi farmaco da studiare specificamente in questo protocollo).

  --NOTA: un elenco completo di inibitori, induttori e substrati può essere trovato su: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• Partecipanti sieropositivi
• Donne in gravidanza: allo screening deve essere eseguito un test di gravidanza (urina o siero) con una sensibilità di 25 mIU/mL.
• Sono esclusi i partecipanti con seconde neoplasie che richiedono una terapia sistemica attiva.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• Storia di qualsiasi aritmia ventricolare
• Incapace di deglutire le capsule, o malattia che compromette in modo significativo la funzione gastrointestinale, o resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, o malattia infiammatoria intestinale sintomatica o colite ulcerosa, o ostruzione intestinale parziale o completa.
• Infezione in corso o attiva incontrollata
• Uso concomitante di warfarin o altri antagonisti della vitamina K
• Disturbi emorragici noti (ad es. malattia di von Willebrand) o emofilia.
• Compromissione epatica attualmente attiva, clinicamente significativa (>= moderata compromissione epatica secondo la classificazione NCI/Child Pugh)
• Malattia intercorrente incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.