Vénétoclax, ibrutinib, prednisone, obinutuzumab et revlimid avec nivolumab (VIPOR-Nivo) pour le lymphome diffus à grandes cellules B impliquant le système nerveux central

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Les participants doivent avoir un lymphome diffus primaire à grandes cellules B du SNC confirmé histologiquement ou cytologiquement (PCNSL) ou un lymphome diffus à grandes cellules B non GCB avec atteinte secondaire du SNC (SCNSL). REMARQUE : Les participants atteints de lymphomes à cellules B qui étaient auparavant indolents mais qui impliquent maintenant le SNC (c'est-à-dire transformés à partir d'un lymphome folliculaire antérieur, d'une leucémie lymphoïde chronique, d'un lymphome de la zone marginale et d'un lymphome à cellules du manteau) sont éligibles.

• Les participants doivent avoir une maladie en rechute ou réfractaire après un traitement systémique initial ou être considérés comme inéligibles au traitement de première intention standard avec du méthotrexate à haute dose en raison de l'un des critères suivants :

  • Âge>= 70 ans
  • Débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m^2
  • Présence d'ascite ou d'épanchement pleural
• Les participants doivent avoir une maladie évaluable par un examen clinique (c.
• Les participants atteints de tumeurs malignes secondaires ne nécessitant pas de traitement systémique actif ou d'affections précancéreuses telles que la lymphocytose monoclonale à cellules B (MBL) ou la gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) sont éligibles.
• Les participants qui sont positifs pour l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb), l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps de l'hépatite C doivent avoir une charge virale négative de l'hépatite B et/ou C par réaction en chaîne par polymérase (PCR).
• Âge >=18 ans
• Statut de performance ECOG

• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles >= 1000 cellules/mcL (1 X 10^9/L)
  • numération plaquettaire >= 50 000 cellules/mcL (50 X 10^9/L)
  • hémoglobine > 8,0 g/dL (transfusions autorisées)
  • bilirubine totale
  • Aspartate Aminotransférase ou glutamicoxaloacétique transaminase sérique/ Alanine Aminotransférase ou glutamique pyruvique transaminase sérique AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Créatinine sérique OU clairance de la créatinine (Cr Cl) 40 ml/min/1,73 m^2

REMARQUE : Cr Cl sera calculé à l'aide de la clairance de la créatinine sur 24 heures ou eGRF dans le laboratoire clinique

Les évaluations de laboratoire pour déterminer l'éligibilité peuvent être effectuées dans des laboratoires certifiés CLIA (ou équivalent) en dehors des NIH et les résultats transmis à l'équipe d'étude pour examen et gestion. Étant donné que les méthodologies utilisées sont similaires dans tous les laboratoires, aucune variabilité significative n'est attendue et il n'y a aucune anticipation que les données de l'étude seront affectées. Cependant, comme différents laboratoires utilisent des types d'équipements légèrement différents, chaque laboratoire doit déterminer/valider ses propres plages de référence. Par conséquent, sur ce protocole, les plages normales de chaque laboratoire seront utilisées en référence à des termes tels que ULN, sauf dans les cas où les valeurs absolues sont appropriées et sont spécifiées comme telles

• Le temps de prothrombine (PT) et le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doivent être < 1,5 x la LSN ; sauf si, le TCA est prolongé à cause d'un anticoagulant lupique positif.

• Les participants masculins et féminins doivent accepter d'utiliser certaines méthodes de contraception. Une méthode contraceptive hautement efficace pour les participantes est définie comme une méthode qui a un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée régulièrement et correctement et comprend des implants, des injectables, des pilules contraceptives à deux hormones, certaines dispositifs intra-utérins (DIU). Le participant masculin ne peut pas utiliser de méthodes hautement efficaces et doit utiliser une barrière. Les directives spécifiques sont les suivantes :

  • Femmes : Femmes en âge de procréer (FOCBP), définies comme une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée à la suite d'un traitement anticancéreux n'exclut pas la possibilité de procréer) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents), doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou commencer DEUX méthodes acceptables de contraception, une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant de commencer à prendre Revlimid (R), ainsi que pour la durée après la dernière dose de l'étude médicament comme indiqué ci-dessous.
  • Hommes : les hommes doivent accepter de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives pour empêcher la grossesse de leur partenaire et doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant le traitement à l'étude et pour les durées indiquées ci-dessous.

Exigences en matière de contraception

Période/Médicament à l'étude/Femmes/Hommes

Pré-traitement/pendant le traitement : Délai avant/pendant l'administration :

Tous les médicaments : Commence 28 jours avant le traitement/Commence le jour 1

Post-traitement : Délai après la dernière dose :

Vénétoclax : 90 jours/90 jours

Ibrutinib : 3 mois/3 mois

Obinutuzumab : 18 mois/6 mois

Revlimid (R) : 28 jours/28 jours

• Tous les participants à l'étude doivent être inscrits au programme obligatoire Revlimid REMS(TM) et être disposés et capables de se conformer aux exigences de Revlimid REMS(TM).
• Les participantes qui allaitent doivent être disposées à interrompre l'allaitement depuis le début du traitement de l'étude jusqu'à des moments désignés après l'arrêt des médicaments à l'étude (comme requis pour la contraception féminine dans le tableau ci-dessus)

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les participants atteints de lymphome plasmablastique et de lymphome à cellules B, inclassables, avec des caractéristiques intermédiaires entre le DLBCL et le lymphome de Hodgkin classique ne sont pas éligibles.
• Chimiothérapie (à l'exclusion des corticostéroïdes), radiothérapie et/ou anticorps monoclonal
• Traitement antérieur avec plus d'une des classes de médicaments suivantes : (1) inhibiteurs de BTK, (2) inhibiteurs de BCL2, (3) médicaments imides immunomodulateurs (IMID) (y compris le lénalidomide et le pomalidomide).

• Participants qui nécessitent un traitement continu avec un inhibiteur/inducteur puissant du CYP3A (c'est-à-dire à l'exception de tout médicament à étudier spécifiquement dans ce protocole).

  --REMARQUE : Une liste complète des inhibiteurs, des inducteurs et des substrats est disponible sur : https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• Participants séropositifs
• Femmes enceintes - un test de grossesse (urine ou sérum) d'une sensibilité de 25 mUI/mL doit être effectué lors du dépistage.
• Les participants atteints de seconds cancers nécessitant une thérapie systémique active sont exclus.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association
• Antécédents d'arythmie ventriculaire
• Incapacité à avaler des gélules, ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou maladie intestinale inflammatoire symptomatique ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.
• Infection en cours ou active non contrôlée
• Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K
• Troubles hémorragiques connus (par exemple, maladie de von Willebrand) ou hémophilie.
• Insuffisance hépatique actuellement active, cliniquement significative (>= insuffisance hépatique modérée selon la classification NCI/Child Pugh)
• Maladie intercurrente non contrôlée ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.