Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab och Revlimid med Nivolumab (VIPOR-Nivo) för diffust storcelligt B-cellslymfom som involverar centrala nervsystemet

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagarna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat primärt diffust storcelligt B-cellslymfom i CNS (PCNSL) eller icke-GCB diffust storcelligt B-cellslymfom med sekundär involvering av CNS (SCNSL). OBS: Deltagare med B-cellslymfom som tidigare var indolenta men som nu involverar CNS (dvs transformerat från tidigare follikulärt lymfom, kronisk lymfatisk leukemi, marginalzonlymfom och mantelcellslymfom) är berättigade.

• Deltagarna måste ha en sjukdom som återfaller eller är refraktär efter initial systemisk behandling eller anses vara olämpliga för standard frontlinjebehandling med högdos metotrexat på grund av något av följande kriterier:

  • Ålder>= 70 år
  • Uppskattad glomerulär filtrationshastighet < 60 ml/min/1,73m^2
  • Förekomst av ascites eller pleurautgjutning
• Deltagarna måste ha utvärderbar sjukdom genom klinisk undersökning (d.v.s. palpabel lymfadenopati, mätbara hudskador, etc.) och/eller avbildning (mätbara lymfkörtlar eller massor på CT eller MRI och/eller utvärderbara FDG-avid lesioner på PET).
• Deltagare med andra maligniteter som inte kräver aktiv systemisk terapi eller premaligna tillstånd som monoklonal B-cellslymfocytos (MBL) eller monoklonal gammopati av obestämd betydelse (MGUS) är berättigade.
• Deltagare som är positiva för hepatit B-kärnantikropp (HBcAb), hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit C-antikropp måste ha en negativ hepatit B- och/eller C-viral belastning genom polymeraskedjereaktion (PCR).
• Ålder >=18 år
• ECOG prestandastatus

• Deltagare måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut antal neutrofiler >= 1000 celler/mcL (1 X 10^9/L)
  • trombocytantal >= 50 000 celler/mcL (50 X 10^9/L)
  • hemoglobin > 8,0 g/dL (transfusioner tillåtna)
  • totalt bilirubin
  • Aspartataminotransferas eller serum glutamicoxaloättiksyratransaminas/alaninaminotransferas eller serumglutaminsyra pyrodruvtransaminas AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Serumkreatinin ELLER kreatininclearance (Cr Cl) 40 ml/min/1,73m^2

OBS: Cr Cl kommer att beräknas med användning av 24-timmars kreatininclearance eller eGRF i det kliniska labbet

Laboratoriebedömningar för att fastställa behörighet kan utföras på CLIA (eller motsvarande) certifierade laboratorier utanför NIH och resultaten vidarebefordras till studiegruppen för granskning och hantering. Med tanke på att de använda metoderna är likartade i alla laboratorier förväntas ingen signifikant variation och det finns ingen förväntan om att studiedata kommer att påverkas. Men eftersom olika laboratorier använder lite olika typer av utrustning måste varje laboratorium fastställa/validera sina egna referensintervall. Därför kommer normala intervall från varje labb att användas i detta protokoll med hänvisning till termer som ULN, utom i de fall där absoluta värden är lämpliga och specificeras som sådana

• Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) måste vara < 1,5 x ULN; förutom om aPTT förlängs på grund av en positiv lupus-antikoagulant.

• Manliga och kvinnliga deltagare måste gå med på att använda vissa preventivmedel. En mycket effektiv preventivmetod för kvinnliga deltagare definieras som en metod som har en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när den används konsekvent och korrekt och inkluderar implantat, injicerbara läkemedel, p-piller med två hormoner, vissa intrauterina enheter (IUD). Manliga deltagare kan inte använda högeffektiva metoder och måste använda barriär. De specifika riktlinjerna är följande:

  • Kvinnor: Kvinnor i fertil ålder (FOCBP), definierade som en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) under minst 24 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd), måste antingen förbinda sig till fortsatt avhållsamhet från heterosexuellt samlag eller påbörja TVÅ acceptabla metoder för preventivmedel, en mycket effektiv metod och ytterligare en effektiv metod SAMTIDIGT, minst 28 dagar innan hon börjar ta Revlimid (R), samt under tiden efter den sista studiedosen läkemedel enligt listan nedan.
  • Män: Män måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel för att förhindra graviditet av sin partner och bör också gå med på att inte donera spermier under studiebehandlingen och under den tid som anges nedan.

Krav på preventivmedel

Tidsram/Studiedrog/Kvinnor/Män

Förbehandling/under behandling: Tidsram före/under dosering:

Alla läkemedel: Börjar 28 dagar före behandling/börjar dag 1

Efterbehandling: Tidsram efter den sista dosen:

Venetoclax: 90 dagar/90 dagar

Ibrutinib: 3 månader/3 månader

Obinutuzumab: 18 månader/6 månader

Revlimid (R): 28 dagar/28 dagar

• Alla studiedeltagare måste vara registrerade i det obligatoriska Revlimid REMS(TM)-programmet och vara villiga och kunna uppfylla kraven i Revlimid REMS(TM).
• Ammande deltagare måste vara villiga att avbryta amningen från att studiebehandlingen påbörjats till angivna tidpunkter efter att studieläkemedel avbrutits (som krävs för preventivmedel för kvinnor i tabellen ovan)

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Deltagare med plasmablastisk lymfom och B-cellslymfom, oklassificerbara, med egenskaper som ligger mellan DLBCL och klassiskt Hodgkin-lymfom är inte berättigade.
• Kemoterapi (exklusive kortikosteroider), strålbehandling och/eller monoklonal antikropp
• Tidigare behandling med mer än en av följande klasser av läkemedel: (1) BTK-hämmare, (2) BCL2-hämmare, (3) immunmodulerande imidläkemedel (IMID) (inklusive lenalidomid och pomalidomid).

• Deltagare som behöver kontinuerlig behandling med en stark CYP3A-hämmare/inducerare (dvs. med undantag för någon medicin som specifikt ska studeras i detta protokoll).

  --OBS: En omfattande lista över inhibitorer, inducerare och substrat finns på: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• HIV-positiva deltagare
• Gravida kvinnor - ett graviditetstest (urin eller serum) med en känslighet på 25 mIU/ml måste göras vid screening.
• Deltagare med andra maligniteter som kräver aktiv systemisk terapi exkluderas.
• Klass 3 eller 4 kongestiv hjärtsvikt enligt definitionen av New York Heart Association Functional Classification
• Historik av eventuell ventrikulär arytmi
• Kan inte svälja kapslar, eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, eller resektion av magen eller tunntarmen, eller symtomatisk inflammatorisk tarmsjukdom eller ulcerös kolit, eller partiell eller fullständig tarmobstruktion.
• Okontrollerad pågående eller aktiv infektion
• Samtidig användning av warfarin eller andra vitamin K-antagonister
• Kända blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom) eller hemofili.
• För närvarande aktiv, kliniskt signifikant nedsatt leverfunktion (>= måttligt nedsatt leverfunktion enligt NCI/Child Pugh-klassificeringen)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.