Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab og Revlimid med Nivolumab (VIPOR-Nivo) til diffust stort B-cellet lymfom, der involverer centralnervesystemet

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet primært diffust storcellet B-celle lymfom i CNS (PCNSL) eller ikke-GCB diffust stort B-cellet lymfom med sekundær involvering af CNS (SCNSL). BEMÆRK: Deltagere med B-celle lymfomer, der tidligere var indolente, men nu involverer CNS (dvs. transformeret fra tidligere follikulært lymfom, kronisk lymfatisk leukæmi, marginal zone lymfom og mantelcellelymfom) er kvalificerede.

• Deltagerne skal have en sygdom, der er recidiverende eller refraktær efter indledende systemisk behandling eller anses for at være uegnede til standard frontlinjebehandling med højdosis methotrexat på grund af et af følgende kriterier:

  • Alder>= 70 år
  • Estimeret glomerulær filtrationshastighed < 60 ml/min/1,73m^2
  • Tilstedeværelse af ascites eller pleural effusion
• Deltagerne skal have evaluerbar sygdom ved klinisk undersøgelse (dvs. palpabel lymfadenopati, målbare hudlæsioner osv.) og/eller billeddannelse (målbare lymfeknuder eller masser på CT eller MRI og/eller evaluerbare FDG-ivrige læsioner på PET).
• Deltagere med anden malignitet, der ikke kræver aktiv systemisk terapi eller præmaligne tilstande såsom monoklonal B-celle lymfocytose (MBL) eller monoklonal gammopati af ubestemt betydning (MGUS) er kvalificerede.
• Deltagere, der er positive for hepatitis B-kerneantistof (HBcAb), hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ hepatitis B- og/eller C-virusbelastning ved polymerasekædereaktion (PCR).
• Alder >=18 år
• ECOG ydeevne status

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal >= 1000 celler/mcL (1 X 10^9/L)
  • blodpladetal >= 50.000 celler/mcL (50 X 10^9/L)
  • hæmoglobin > 8,0 g/dL (transfusioner tilladt)
  • total bilirubin
  • Aspartataminotransferase eller serum glutamicoxaloeddikesyretransaminase/alaninaminotransferase eller serumglutamisk pyrodruesyretransaminase AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Serumkreatinin ELLER kreatininclearance (Cr Cl) 40 ml/min/1,73m^2

BEMÆRK: Cr Cl vil blive beregnet ved brug af 24-timers kreatininclearance eller eGRF i det kliniske laboratorium

Laboratorievurderinger for at bestemme egnethed kan udføres på CLIA (eller tilsvarende) certificerede laboratorier uden for NIH, og resultater sendes til undersøgelsesteamet til gennemgang og styring. Da de anvendte metoder er ens på tværs af alle laboratorier, forventes der ingen signifikant variation, og der er ingen forventning om, at undersøgelsesdata vil blive påvirket. Men da forskellige laboratorier bruger lidt forskellig slags udstyr, skal hvert laboratorium bestemme/validere sine egne referenceområder. Derfor vil normale intervaller fra hvert laboratorium i denne protokol blive brugt med henvisning til termer som ULN, undtagen i tilfælde hvor absolutte værdier er passende og er specificeret som sådan

• Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) skal være < 1,5 x ULN; undtagen hvis aPTT er forlænget på grund af en positiv lupus-antikoagulant.

• Mandlige og kvindelige deltagere skal acceptere at bruge visse præventionsmetoder. En yderst effektiv præventionsmetode for kvindelige deltagere er defineret som en metode, der har en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den bruges konsekvent og korrekt og omfatter implantater, injicerbare præparater, p-piller med to hormoner, nogle intrauterine anordninger (IUD'er). Mandlige deltagere kan ikke bruge meget effektive metoder og er forpligtet til at bruge barriere. De specifikke retningslinjer er som følger:

  • Kvinder: Kvinder i den fødedygtige alder (FOCBP), defineret som en seksuelt moden kvinde, der: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke den fødedygtige alder) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder), skal enten forpligte sig til fortsat afholdenhed fra heteroseksuelt samleje eller påbegynd TO acceptable præventionsmetoder, en yderst effektiv metode og en yderligere effektiv metode SAMTIDIGT, mindst 28 dage før hun begynder at tage Revlimid (R), samt i varigheden efter den sidste dosis af undersøgelsen lægemiddel som anført nedenfor.
  • Mænd: Mænd skal acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge svangerskabsforebyggende foranstaltninger for at forhindre graviditet af deres partner og bør også acceptere ikke at donere sæd, mens de tager undersøgelsesbehandlingen og i varigheden som angivet nedenfor.

Krav til prævention

Tidsramme/Studiestof/Kvinder/Mænd

Forbehandling/under behandling: Tidsramme før/under dosering:

Alle lægemidler: Begynder 28 dage før behandling/begynder på dag 1

Efterbehandling: Tidsramme efter sidste dosis:

Venetoclax: 90 dage/90 dage

Ibrutinib: 3 måneder/3 måneder

Obinutuzumab: 18 måneder/6 måneder

Revlimid (R): 28 dage/28 dage

• Alle undersøgelsesdeltagere skal være registreret i det obligatoriske Revlimid REMS(TM)-program og være villige og i stand til at overholde kravene i Revlimid REMS(TM).
• Ammende deltagere skal være villige til at afbryde amningen fra påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen til bestemte tidspunkter efter seponering af undersøgelsesmedicin (som påkrævet for prævention til kvinder i tabellen ovenfor)

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere med plasmablastisk lymfom og B-celle lymfom, uklassificerbare, med træk mellem DLBCL og klassisk Hodgkin lymfom er ikke kvalificerede.
• Kemoterapi (undtagen kortikosteroider), strålebehandling og/eller monoklonalt antistof
• Tidligere behandling med mere end én af følgende klasser af medicin: (1) BTK-hæmmere, (2) BCL2-hæmmere, (3) immunmodulerende imidlægemidler (IMID'er) (herunder lenalidomid og pomalidomid).

• Deltagere, der kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer/inducer (dvs. med undtagelse af enhver medicin, der skal undersøges specifikt i denne protokol).

  --BEMÆRK: En omfattende liste over inhibitorer, inducere og substrater kan findes på: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• HIV-positive deltagere
• Gravide kvinder - en graviditetstest (urin eller serum) med en følsomhed på 25 mIU/ml skal udføres ved screening.
• Deltagere med anden malignitet, der kræver aktiv systemisk terapi, er udelukket.
• Klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association Functional Classification
• Anamnese med enhver ventrikulær arytmi
• Ude af stand til at sluge kapsler, eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, eller resektion af maven eller tyndtarmen, eller symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom eller colitis ulcerosa, eller delvis eller fuldstændig tarmobstruktion.
• Ukontrolleret igangværende eller aktiv infektion
• Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister
• Kendte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili.
• Aktuelt aktiv, klinisk signifikant nedsat leverfunktion (>= moderat nedsat leverfunktion i henhold til NCI/Child Pugh-klassifikationen)
• Ukontrolleret sammenfaldende sygdom eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.