Venetoclax, Ibrutinib, Prednizon, Obinutuzumab és Revlimid nivolumabbal (VIPOR-Nivo) a központi idegrendszert érintő diffúz nagy B-sejtes limfóma kezelésére

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:
• A résztvevőknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt elsődleges diffúz nagy B-sejtes limfómával (PCNSL) vagy nem GCB-vel nem rendelkező diffúz nagy B-sejtes limfómával kell rendelkezniük a központi idegrendszer másodlagos érintettségével (SCNSL). MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akik korábban indolensek voltak, de most a központi idegrendszert érintik (azaz korábbi follikuláris limfómából, krónikus limfocitás leukémiából, marginális zónás limfómából és köpenysejtes limfómából) részt vehetnek.

• A résztvevőknek olyan betegségben kell szenvedniük, amely a kezdeti szisztémás kezelés után kiújult vagy refrakter, vagy a következő kritériumok valamelyike ​​miatt nem tekinthetők alkalmasnak a nagy dózisú metotrexáttal végzett standard frontline terápiára:

  • Életkor>= 70 év
  • Becsült glomeruláris filtrációs sebesség < 60 ml/perc/1,73 m^2
  • Ascites vagy pleurális folyadékgyülem jelenléte
• A résztvevőknek klinikai vizsgálat (vagyis tapintható lymphadenopathia, mérhető bőrelváltozások stb.) és/vagy képalkotó vizsgálat alapján (mérhető nyirokcsomók vagy tömegek CT-n vagy MRI-n és/vagy értékelhető FDG-avid elváltozások PET-en) alapján kell rendelkezniük.
• Az aktív szisztémás terápiát nem igénylő második rosszindulatú daganatos betegek, vagy olyan premalignus állapotok, mint például a monoklonális B-sejtes limfocitózis (MBL) vagy a meghatározatlan jelentőségű monoklonális gammopathia (MGUS) részt vehetnek.
• A hepatitis B magantitestre (HBcAb), hepatitis B felületi antigénre (HBsAg) vagy hepatitis C antitestre pozitív résztvevőknek polimeráz láncreakció (PCR) alapján negatív hepatitis B és/vagy C vírusterheléssel kell rendelkezniük.
• Életkor >=18 év
• ECOG teljesítmény állapota

• A résztvevőknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám >= 1000 sejt/mcL (1 x 10^9/l)
  • vérlemezkeszám >= 50 000 sejt/mcL (50 x 10^9/l)
  • hemoglobin > 8,0 g/dl (transzfúzió megengedett)
  • teljes bilirubin
  • Aszpartát-aminotranszferáz vagy szérum glutamixaloecetsav-transzamináz/alanin-aminotranszferáz vagy szérum-glutaminsav-piruvics-transzamináz AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Szérum kreatinin VAGY kreatinin-clearance (Cr Cl) 40 ml/perc/1,73 m^2

MEGJEGYZÉS: A Cr Cl-t a 24 órás kreatinin-clearance vagy eGRF segítségével számítják ki a klinikai laboratóriumban.

A jogosultság megállapítására szolgáló laboratóriumi értékeléseket a NIH-n kívüli, CLIA (vagy azzal egyenértékű) tanúsított laboratóriumokban is el lehet végezni, és az eredményeket továbbítják a vizsgálati csoportnak felülvizsgálat és kezelés céljából. Tekintettel arra, hogy az alkalmazott módszerek minden laboratóriumban hasonlóak, nem várható jelentős eltérés, és nem várható, hogy ez hatással lesz a vizsgálati adatokra. Mivel azonban a különböző laboratóriumok kissé eltérő típusú berendezéseket használnak, minden laboratóriumnak meg kell határoznia/validálnia saját referenciatartományát. Ezért ebben a protokollban az egyes laboratóriumok normál tartományait használjuk az olyan kifejezésekre való hivatkozással, mint például az ULN, kivéve azokat az eseteket, amikor az abszolút értékek megfelelőek és így vannak megadva.

• A protrombin időnek (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin időnek (aPTT) az ULN 1,5-szerese kell legyen; kivéve, ha az aPTT a pozitív lupus antikoaguláns miatt megnyúlt.

• A férfi és női résztvevőknek meg kell állapodniuk bizonyos fogamzásgátlási módszerek alkalmazásában. A női résztvevők számára rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer olyan módszer, amelynek következetes és helyes alkalmazása esetén alacsony a sikertelenségi rátája (azaz kevesebb, mint 1% évente), és amely magában foglalja az implantátumokat, injekciókat, fogamzásgátló tablettákat két hormonnal, néhány méhen belüli eszközök (IUD). A férfi résztvevő nem alkalmazhat rendkívül hatékony módszereket, és gátat kell alkalmaznia. A konkrét irányelvek a következők:

  • Nők: Fogamzóképes korú nőstények (FOCBP), olyan ivarérett nő, aki: 1) nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy 2) legalább 24 egymást követő hónapig nem volt természetesen posztmenopauzás (a rákterápiát követő amenorrhoea nem zárja ki a fogamzóképes képességet) legalább 24 egymást követő hónapon keresztül (azaz az előző 24 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja), vagy el kell köteleznie magát a folyamatos absztinencia mellett. heteroszexuális kapcsolat vagy kezdjen el KÉT elfogadható fogamzásgátlási módszert, egy nagyon hatékony módszert és egy további hatékony módszert EGYSZERRE, legalább 28 nappal a Revlimid (R) szedésének megkezdése előtt, valamint az utolsó vizsgálati adag után alább felsorolt ​​gyógyszer.
  • Férfiak: A férfiaknak bele kell egyezniük abba, hogy absztinensek maradnak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátlást kell alkalmazniuk partnerük terhességének megelőzése érdekében, és bele kell egyezniük abba is, hogy a vizsgálati kezelés alatt és az alábbiakban felsorolt ​​időtartamokig nem adnak spermát.

Fogamzásgátlási követelmények

Időkeret/Tanulmányi drog/Nők/Férfiak

Előkezelés/kezelés alatt: Időkeret az adagolás előtt/ alatt:

Minden gyógyszer: 28 nappal a kezelés előtt kezdődik / az 1. napon kezdődik

Kezelés után: Időkeret az utolsó adag után:

Venetoclax: 90 nap/90 nap

Ibrutinib: 3 hónap/3 hónap

Obinutuzumab: 18 hónap/6 hónap

Revlimid (R): 28 nap/28 nap

• Minden vizsgálatban részt vevőnek regisztrálnia kell a kötelező Revlimid REMS(TM) programban, és hajlandónak és képesnek kell lennie megfelelni a Revlimid REMS(TM) követelményeinek.
• A szoptató résztvevőknek hajlandónak kell lenniük abbahagyni a szoptatást a vizsgálati kezelés megkezdésétől a vizsgálati gyógyszer abbahagyását követő meghatározott időpontokig (ahogy a nők fogamzásgátlása a fenti táblázatban megköveteli).

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• A nem besorolható plazmablasztos limfómában és B-sejtes limfómában szenvedő résztvevők, akiknek jellemzői a DLBCL és a klasszikus Hodgkin limfóma között vannak, nem vehetők igénybe.
• Kemoterápia (a kortikoszteroidok kivételével), sugárterápia és/vagy monoklonális antitest
• Korábbi kezelés a következő gyógyszercsoportok közül egynél többel: (1) BTK-gátlók, (2) BCL2-gátlók, (3) immunmoduláló imid gyógyszerek (IMID-k) (beleértve a lenalidomidot és a pomalidomidot).

• Azok a résztvevők, akiknek folyamatos kezelésre van szükségük erős CYP3A gátlóval/induktorral (azaz minden olyan gyógyszer kivételével, amelyet kifejezetten tanulmányozni kell ebben a protokollban).

  --MEGJEGYZÉS: Az inhibitorok, induktorok és szubsztrátok átfogó listája a következő helyen található: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• HIV-pozitív résztvevők
• Terhes nők – a szűréskor 25 mIU/ml érzékenységű terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni.
• Az aktív szisztémás terápiát igénylő második rosszindulatú daganatos betegeket kizárják.
• 3. vagy 4. osztályú pangásos szívelégtelenség a New York Heart Association funkcionális osztályozása szerint
• Bármilyen kamrai aritmia anamnézisében
• Nem tudja lenyelni a kapszulákat, vagy a gyomor-bélrendszer működését jelentősen befolyásoló betegség, vagy a gyomor vagy a vékonybél reszekciója, vagy tüneti gyulladásos bélbetegség vagy colitis ulcerosa, vagy részleges vagy teljes bélelzáródás.
• Kontrollálatlan folyamatban lévő vagy aktív fertőzés
• Warfarin vagy más K-vitamin antagonisták egyidejű alkalmazása
• Ismert vérzési rendellenességek (pl. von Willebrand-kór) vagy hemofília.
• Jelenleg aktív, klinikailag jelentős májkárosodás (>= közepesen súlyos májkárosodás az NCI/Child Pugh osztályozás szerint)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek vagy pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.