Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab und Revlimid mit Nivolumab (VIPOR-Nivo) für diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit Beteiligung des zentralen Nervensystems

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Teilnehmer müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes primäres diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom des ZNS (PCNSL) oder ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom ohne GCB mit sekundärer Beteiligung des ZNS (SCNSL) haben. HINWEIS: Teilnehmer mit B-Zell-Lymphomen, die zuvor indolent waren, jetzt aber das ZNS betreffen (d. h. transformiert von einem früheren follikulären Lymphom, chronischer lymphatischer Leukämie, Marginalzonen-Lymphom und Mantelzell-Lymphom), sind teilnahmeberechtigt.

• Die Teilnehmer müssen eine Krankheit haben, die nach der anfänglichen systemischen Behandlung rezidiviert oder refraktär ist, oder aufgrund eines der folgenden Kriterien als ungeeignet für eine Standard-Frontline-Therapie mit hochdosiertem Methotrexat angesehen werden:

  • Alter >= 70 Jahre
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate < 60 ml/min/1,73 m^2
  • Vorhandensein von Aszites oder Pleuraerguss
• Die Teilnehmer müssen eine auswertbare Krankheit durch klinische Untersuchung (d. h. tastbare Lymphadenopathie, messbare Hautläsionen usw.) und/oder Bildgebung (messbare Lymphknoten oder Massen auf CT oder MRT und/oder auswertbare FDG-avide Läsionen auf PET) haben.
• Teilnehmende mit Zweitmalignomen, die keine aktive systemische Therapie erfordern, oder Präkanzerosen wie monoklonaler B-Zell-Lymphozytose (MBL) oder monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) sind teilnahmeberechtigt.
• Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen eine negative Hepatitis-B- und/oder C-Viruslast durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen.
• Alter >=18 Jahre
• ECOG-Leistungsstatus

• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl >= 1000 Zellen/mcL (1 x 10^9/L)
  • Thrombozytenzahl >= 50.000 Zellen/mcL (50 x 10^9/L)
  • Hämoglobin > 8,0 g/dL (Transfusionen erlaubt)
  • Gesamt-Bilirubin
  • Aspartat-Aminotransferase oder Serum-Glutamicoxalessigsäure-Transaminase/ Alanin-Aminotransferase oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Serum-Kreatinin ODER Kreatinin-Clearance (Cr Cl) 40 ml/min/1,73 m^2

HINWEIS: Cr Cl wird unter Verwendung der 24-Stunden-Kreatinin-Clearance oder eGRF im klinischen Labor berechnet

Laborbewertungen zur Bestimmung der Eignung können in CLIA-zertifizierten (oder gleichwertigen) Labors außerhalb der NIH durchgeführt und die Ergebnisse an das Studienteam zur Überprüfung und Verwaltung weitergeleitet werden. Da die angewandten Methoden in allen Labors ähnlich sind, wird keine signifikante Variabilität erwartet und es besteht keine Erwartung, dass die Studiendaten beeinträchtigt werden. Da jedoch verschiedene Labore leicht unterschiedliche Arten von Geräten verwenden, muss jedes Labor seine eigenen Referenzbereiche bestimmen/validieren. Daher werden in diesem Protokoll normale Bereiche von jedem Labor in Bezug auf Begriffe wie ULN verwendet, außer in Fällen, in denen absolute Werte angemessen und als solche angegeben sind

• Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) müssen < 1,5 x ULN sein; außer wenn die aPTT aufgrund eines positiven Lupus-Antikoagulans verlängert ist.

• Männliche und weibliche Teilnehmer müssen sich bereit erklären, bestimmte Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden. Eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung für weibliche Teilnehmer ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine geringe Ausfallrate aufweist (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) und Implantate, Injektionen, Antibabypillen mit zwei Hormonen und einige umfasst Intrauterinpessaren (IUPs). Männliche Teilnehmer können keine hochwirksamen Methoden anwenden und müssen Barrieren verwenden. Die konkreten Richtlinien lauten wie folgt:

  • Frauen: Frauen im gebärfähigen Alter (FOCBP), definiert als geschlechtsreife Frauen, die: 1) sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben; oder 2) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal war (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) (d heterosexuellen Verkehr oder GLEICHZEITIG ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung, eine hochwirksame Methode und eine weitere wirksame Methode beginnen, mindestens 28 Tage vor Beginn der Einnahme von Revlimid (R) sowie für die Dauer nach der letzten Dosis der Studie Medikament wie unten aufgeführt.
  • Männer: Männer müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, um eine Schwangerschaft ihrer Partnerin zu verhindern, und sollten auch zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und für die unten aufgeführte Dauer kein Sperma zu spenden.

Anforderungen an die Empfängnisverhütung

Zeitrahmen/Studienmedikament/Frauen/Männer

Vorbehandlung/während der Behandlung: Zeitrahmen vor/während der Dosierung:

Alle Medikamente: Beginnt 28 Tage vor der Behandlung/Beginnt am 1. Tag

Nachbehandlung: Zeitraum nach der letzten Dosis:

Venetoclax: 90 Tage/90 Tage

Ibrutinib: 3 Monate/3 Monate

Obinutuzumab: 18 Monate/6 Monate

Revlimid (R): 28 Tage/28 Tage

• Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS(TM)-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen von Revlimid REMS(TM) zu erfüllen.
• Stillende Teilnehmerinnen müssen bereit sein, das Stillen ab Beginn der Studienbehandlung bis zu festgelegten Zeitpunkten nach dem Absetzen der Studienmedikation einzustellen (wie in der obigen Tabelle für die Empfängnisverhütung bei Frauen erforderlich).

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer mit plasmablastischem Lymphom und B-Zell-Lymphom, nicht klassifizierbar, mit Merkmalen zwischen DLBCL und klassischem Hodgkin-Lymphom sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Chemotherapie (ausgenommen Kortikosteroide), Strahlentherapie und/oder monoklonaler Antikörper
• Vorherige Behandlung mit mehr als einer der folgenden Medikamentenklassen: (1) BTK-Inhibitoren, (2) BCL2-Inhibitoren, (3) immunmodulatorische Imid-Medikamente (IMIDs) (einschließlich Lenalidomid und Pomalidomid).

• Teilnehmer, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Inhibitor/Induktor benötigen (d. h. mit Ausnahme von Medikamenten, die in diesem Protokoll speziell untersucht werden).

  --HINWEIS: Eine umfassende Liste von Inhibitoren, Induktoren und Substraten finden Sie unter: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• HIV-positive Teilnehmer
• Schwangere Frauen – beim Screening muss ein Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) mit einer Sensitivität von 25 mIU/ml durchgeführt werden.
• Teilnehmer mit Zweitmalignomen, die eine aktive systemische Therapie erfordern, sind ausgeschlossen.
• Kongestive Herzinsuffizienz der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification
• Vorgeschichte einer ventrikulären Arrhythmie
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, oder Resektion des Magens oder Dünndarms, oder symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder Colitis ulcerosa, oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
• Unkontrollierte laufende oder aktive Infektion
• Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten
• Bekannte Blutgerinnungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie.
• Derzeit aktive, klinisch signifikante Leberfunktionsstörung (>= mäßige Leberfunktionsstörung gemäß der NCI/Child-Pugh-Klassifikation)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.