Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab a Revlimid s nivolumabem (VIPOR-Nivo) pro difuzní velkobuněčný B-lymfom zahrnující centrální nervový systém

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený primární difuzní velkobuněčný B lymfom CNS (PCNSL) nebo non-GCB difuzní velkobuněčný B lymfom se sekundárním postižením CNS (SCNSL). POZNÁMKA: Účastníci s B-buněčnými lymfomy, které byly dříve indolentní, ale nyní zahrnují CNS (tj. transformované z předchozího folikulárního lymfomu, chronické lymfocytární leukémie, lymfomu marginální zóny a lymfomu z plášťových buněk).

• Účastníci musí mít onemocnění, které je relabující nebo refrakterní po počáteční systémové léčbě, nebo být považováni za nezpůsobilé pro standardní frontovou terapii vysokými dávkami methotrexátu kvůli jednomu z následujících kritérií:

  • Věk >= 70 let
  • Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace < 60 ml/min/1,73 m^2
  • Přítomnost ascitu nebo pleurálního výpotku
• Účastníci musí mít vyhodnotitelné onemocnění klinickým vyšetřením (tj. hmatná lymfadenopatie, měřitelné kožní léze atd.) a/nebo zobrazením (měřitelné lymfatické uzliny nebo masy na CT nebo MRI a/nebo hodnotitelné FDG-avidní léze na PET).
• Účastníci s druhými malignitami nevyžadujícími aktivní systémovou léčbu nebo premaligními stavy, jako je monoklonální B-buněčná lymfocytóza (MBL) nebo monoklonální gamapatie neurčitého významu (MGUS), jsou způsobilí.
• Účastníci, kteří jsou pozitivní na jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBcAb), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti hepatitidě C, musí mít negativní virovou zátěž hepatitidy B a/nebo C polymerázovou řetězovou reakcí (PCR).
• Věk >=18 let
• Stav výkonu ECOG

• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů >= 1000 buněk/mcL (1 x 10^9/l)
  • počet krevních destiček >= 50 000 buněk/mcL (50 x 10^9/l)
  • hemoglobin > 8,0 g/dl (transfuze povoleny)
  • celkový bilirubin
  • Aspartátaminotransferáza nebo sérová glutamikoxalooctová transamináza/alaninaminotransferáza nebo sérová glutamátpyruviktransamináza AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Sérový kreatinin NEBO clearance kreatininu (Cr Cl) 40 ml/min/1,73 m^2

POZNÁMKA: Cr Cl bude vypočítán s použitím 24hodinové clearance kreatininu nebo eGRF v klinické laboratoři

Laboratorní hodnocení k určení způsobilosti mohou být provedena v laboratořích certifikovaných CLIA (nebo ekvivalentem) mimo NIH a výsledky předány studijnímu týmu k posouzení a řízení. Vzhledem k tomu, že používané metodiky jsou ve všech laboratořích podobné, neočekává se žádná významná variabilita a nepředpokládá se, že budou ovlivněny údaje ze studií. Protože však různé laboratoře používají mírně odlišné druhy vybavení, musí si každá laboratoř stanovit/validovat své vlastní referenční rozsahy. Proto se v tomto protokolu budou používat normální rozsahy z každé laboratoře s odkazem na termíny jako ULN, s výjimkou případů, kdy jsou vhodné absolutní hodnoty a jsou jako takové specifikovány.

• Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) musí být < 1,5 x ULN; kromě případů, kdy je aPTT prodloužena kvůli pozitivnímu lupus antikoagulantu.

• Muži a ženy musí souhlasit s používáním určitých metod antikoncepce. Vysoce účinná metoda antikoncepce pro účastnice ženského pohlaví je definována jako metoda, která má nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud se používá důsledně a správně, a zahrnuje implantáty, injekční přípravky, antikoncepční pilulky se dvěma hormony, některé nitroděložní tělíska (IUD). Mužský účastník nemůže používat vysoce efektivní metody a je povinen používat bariéru. Konkrétní pokyny jsou následující:

  • Ženy: Ženy v plodném věku (FOCBP), definované jako sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících), musí se buď zavázat k pokračující abstinenci heterosexuální styk nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní před tím, než začne užívat Revlimid (R), a také po dobu po poslední dávce studie lék, jak je uvedeno níže.
  • Muži: Muži musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření, aby zabránili otěhotnění své partnerky, a měli by také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během léčby ve studii a po dobu, která je uvedena níže.

Požadavky na antikoncepci

Časový rámec/Studie Droga/Ženy/Muži

Předběžná léčba/během léčby: Časový rámec před/během dávkování:

Všechny léky: začíná 28 dní před léčbou/začíná 1. den

Po léčbě: Časový rámec po poslední dávce:

Venetoclax: 90 dní/90 dní

Ibrutinib: 3 měsíce/3 měsíce

Obinutuzumab: 18 měsíců/6 měsíců

Revlimid (R): 28 dní/28 dní

• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS(TM) a být ochotni a schopni splnit požadavky Revlimid REMS(TM).
• Účastníci kojení musí být ochotni přerušit kojení od zahájení studijní léčby do určených časových bodů po vysazení studovaných léků (jak je požadováno pro ženskou antikoncepci v tabulce výše)

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci s plazmablastickým lymfomem a B-buněčným lymfomem, neklasifikovatelným, se znaky mezi DLBCL a klasickým Hodgkinovým lymfomem, nejsou způsobilí.
• Chemoterapie (kromě kortikosteroidů), radiační terapie a/nebo monoklonální protilátka
• Předchozí léčba více než jednou z následujících tříd léků: (1) inhibitory BTK, (2) inhibitory BCL2, (3) imunomodulační imidové léky (IMID) (včetně lenalidomidu a pomalidomidu).

• Účastníci, kteří vyžadují nepřetržitou léčbu silným inhibitorem/induktorem CYP3A (tj. s výjimkou jakékoli medikace, která má být specificky studována v tomto protokolu).

  --POZNÁMKA: Úplný seznam inhibitorů, induktorů a substrátů lze nalézt na: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• HIV pozitivní účastníci
• Těhotné ženy – při screeningu musí být proveden těhotenský test (moč nebo sérum) s citlivostí 25 mIU/ml.
• Účastníci s druhými malignitami vyžadujícími aktivní systémovou léčbu jsou vyloučeni.
• Městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle definice funkční klasifikace New York Heart Association
• Anamnéza jakékoli ventrikulární arytmie
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce nebo resekce žaludku nebo tenkého střeva, nebo symptomatické zánětlivé onemocnění střev nebo ulcerózní kolitida nebo částečná nebo úplná střevní obstrukce.
• Nekontrolovaná probíhající nebo aktivní infekce
• Současné užívání warfarinu nebo jiných antagonistů vitaminu K
• Známé krvácivé poruchy (např. von Willebrandova choroba) nebo hemofilie.
• Aktuálně aktivní, klinicky významné poškození jater (>= středně těžké poškození jater podle klasifikace NCI/Child Pugh)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.