Venetoclax, Ibrutinib, Prednisona, Obinutuzumab e Revlimid com Nivolumab (VIPOR-Nivo) para Linfoma Difuso de Grandes Células B Envolvendo o Sistema Nervoso Central

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os participantes devem ter linfoma difuso primário de grandes células B do SNC (PCNSL) confirmado histológica ou citologicamente ou linfoma difuso de grandes células B não-GCB com envolvimento secundário do SNC (SCNSL). NOTA: Os participantes com linfomas de células B que eram anteriormente indolentes, mas agora envolvem o SNC (ou seja, transformados de linfoma folicular anterior, leucemia linfocítica crônica, linfoma de zona marginal e linfoma de células do manto) são elegíveis.

• Os participantes devem ter uma doença recidivante ou refratária após o tratamento sistêmico inicial ou ser considerados inelegíveis para a terapia padrão de linha de frente com altas doses de metotrexato devido a um dos seguintes critérios:

  • Idade>= 70 anos
  • Taxa de filtração glomerular estimada < 60 ml/min/1,73m^2
  • Presença de ascite ou derrame pleural
• Os participantes devem ter doença avaliável por exame clínico (ou seja, linfadenopatia palpável, lesões cutâneas mensuráveis, etc.) e/ou imagem (nódulos linfáticos mensuráveis ​​ou massas na TC ou RM e/ou lesões ávidas por FDG avaliáveis ​​no PET).
• Participantes com segundas malignidades que não requerem terapia sistêmica ativa ou condições pré-malignas, como linfocitose monoclonal de células B (MBL) ou gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), são elegíveis.
• Os participantes que são positivos para anticorpo core da hepatite B (HBcAb), antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo da hepatite C devem ter carga viral negativa para hepatite B e/ou C por reação em cadeia da polimerase (PCR).
• Idade >=18 anos
• status de desempenho ECOG

• Os participantes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos >= 1000 células/mcL (1 X 10^9/L)
  • contagem de plaquetas >= 50.000 células/mcL (50 X 10^9/L)
  • hemoglobina > 8,0 g/dL (transfusões permitidas)
  • bilirrubina total
  • Aspartato Aminotransferase ou transaminase glutamicoxaloacética sérica/ Alanina Aminotransferase ou transaminase glutâmico-pirúvica sérica AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Creatinina sérica OU depuração de creatinina (Cr Cl) 40 ml/min/1,73m^2

NOTA: Cr Cl será calculado com o uso da depuração de creatinina de 24 horas ou eGRF no laboratório clínico

As avaliações laboratoriais para determinar a elegibilidade podem ser realizadas em laboratórios certificados pela CLIA (ou equivalente) fora do NIH e os resultados encaminhados à equipe de estudo para revisão e gerenciamento. Dado que as metodologias utilizadas são semelhantes em todos os laboratórios, não se espera nenhuma variabilidade significativa e não há previsão de que os dados do estudo sejam afetados. No entanto, como diferentes laboratórios usam equipamentos ligeiramente diferentes, cada laboratório deve determinar/validar seus próprios intervalos de referência. Portanto, neste protocolo, os intervalos normais de cada laboratório serão usados ​​em referência a termos como LSN, exceto nos casos em que valores absolutos são apropriados e são especificados como tal

• O tempo de protrombina (PT) e o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) devem ser < 1,5 x LSN; exceto se o aPTT for prolongado devido a um anticoagulante lúpico positivo.

• Os participantes masculinos e femininos devem concordar em usar certos métodos de controle de natalidade. Um método de controle de natalidade altamente eficaz para participantes do sexo feminino é definido como um método que tem uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta e inclui implantes, injetáveis, pílulas anticoncepcionais com dois hormônios, alguns dispositivos intrauterinos (DIU). Participantes do sexo masculino não podem usar métodos altamente eficazes e são obrigados a usar barreira. As orientações específicas são as seguintes:

  • Mulheres: Mulheres com potencial para engravidar (FOCBP), definidas como mulheres sexualmente maduras que: 1) não foram submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação a qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores), deve se comprometer com a abstinência contínua de relação heterossexual ou iniciar DOIS métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade, um método altamente eficaz e um método eficaz adicional AO MESMO TEMPO, pelo menos 28 dias antes de começar a tomar Revlimid (R), bem como durante a duração após a última dose do estudo medicamento conforme listado abaixo.
  • Homens: Os homens devem concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas para evitar a gravidez de suas parceiras e também devem concordar em não doar esperma durante o tratamento do estudo e durante os períodos listados abaixo.

Requisitos de Contracepção

Período de tempo/Droga de estudo/Mulheres/Homens

Pré-tratamento/durante o tratamento: Período de tempo antes/durante a dosagem:

Todos os medicamentos: Começa 28 dias antes do tratamento/Começa no dia 1

Pós-Tratamento: Período de tempo após a última dose:

Venetoclax: 90 dias/90 dias

Ibrutinibe: 3 meses/3 meses

Obinutuzumabe: 18 meses/6 meses

Revlimid (R): 28 dias/28 dias

• Todos os participantes do estudo devem estar registrados no programa Revlimid REMS(TM) obrigatório e estar dispostos e aptos a cumprir os requisitos do Revlimid REMS(TM).
• As participantes que amamentam devem estar dispostas a descontinuar a amamentação desde o início do tratamento do estudo até os pontos de tempo designados após a descontinuação dos medicamentos do estudo (conforme exigido para mulheres contraceptivas na tabela acima)

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes com linfoma plasmablástico e linfoma de células B, inclassificáveis, com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico não são elegíveis.
• Quimioterapia (excluindo corticosteroides), radioterapia e/ou anticorpo monoclonal
• Tratamento anterior com mais de uma das seguintes classes de medicamentos: (1) inibidores de BTK, (2) inibidores de BCL2, (3) medicamentos imida imunomoduladores (IMIDs) (incluindo lenalidomida e pomalidomida).

• Participantes que necessitam de tratamento contínuo com um forte inibidor/indutor do CYP3A (ou seja, com exceção de qualquer medicamento a ser estudado especificamente neste protocolo).

  --NOTA: Uma lista abrangente de inibidores, indutores e substratos pode ser encontrada em: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• participantes HIV positivos
• Grávidas - na triagem deve ser feito um teste de gravidez (urina ou soro) com sensibilidade de 25 mIU/mL.
• Os participantes com segunda malignidade que requerem terapia sistêmica ativa são excluídos.
• Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4, conforme definido pela classificação funcional da New York Heart Association
• História de qualquer arritmia ventricular
• Incapaz de engolir cápsulas, ou doença que afeta significativamente a função gastrointestinal, ou ressecção do estômago ou intestino delgado, ou doença inflamatória intestinal sintomática ou colite ulcerativa, ou obstrução intestinal parcial ou completa.
• Infecção contínua ou ativa descontrolada
• Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K
• Distúrbios hemorrágicos conhecidos (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia.
• Insuficiência hepática clinicamente significativa atualmente ativa (>= insuficiência hepática moderada de acordo com a classificação NCI/Child Pugh)
• Doença intercorrente não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.