Венетоклакс, ибрутиниб, преднизолон, обинутузумаб и ревлимид с ниволумабом (VIPOR-Nivo) при диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфоме, поражающей центральную нервную систему

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Участники должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную первичную диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому ЦНС (PCNSL) или диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому без GCB с вторичным поражением ЦНС (SCNSL). ПРИМЕЧАНИЕ. Участники с В-клеточными лимфомами, которые ранее были индолентными, но теперь поражают ЦНС (т. е. трансформированные из предыдущей фолликулярной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы маргинальной зоны и лимфомы клеток мантии), имеют право на участие.

• У участников должно быть рецидивирующее или рефрактерное заболевание после начального системного лечения, или они должны считаться непригодными для стандартной терапии первой линии с высокими дозами метотрексата из-за одного из следующих критериев:

  • Возраст>= 70 лет
  • Расчетная скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м^2
  • Наличие асцита или плеврального выпота
• Участники должны иметь заболевание, поддающееся клинической оценке (например, пальпируемая лимфаденопатия, поддающиеся измерению поражения кожи и т. д.) и/или визуализирующие исследования (поддающиеся измерению лимфатические узлы или новообразования на КТ или МРТ и/или оцениваемые очаги с высоким содержанием ФДГ на ПЭТ).
• Участники со вторыми злокачественными новообразованиями, не требующими активной системной терапии, или предраковыми состояниями, такими как моноклональный В-клеточный лимфоцитоз (MBL) или моноклональная гаммапатия неопределенного значения (MGUS), имеют право на участие.
• Участники с положительным результатом на коровое антитело к гепатиту В (HBcAb), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или антитело к гепатиту С должны иметь отрицательную вирусную нагрузку на гепатит В и/или С с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
• Возраст >=18 лет
• Состояние производительности ECOG

• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов >= 1000 клеток/мкл (1 X 10^9/л)
  • количество тромбоцитов >= 50 000 клеток/мкл (50 X 10^9/л)
  • гемоглобин > 8,0 г/дл (переливания разрешены)
  • общий билирубин
  • Аспартатаминотрансфераза или сывороточная глутамиоксалоуксусная трансаминаза/аланинаминотрансфераза или сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Креатинин сыворотки ИЛИ клиренс креатинина (Cr Cl) 40 мл/мин/1,73 м^2

ПРИМЕЧАНИЕ. Cr Cl будет рассчитываться с использованием 24-часового клиренса креатинина или eGRF в клинической лаборатории.

Лабораторные оценки для определения приемлемости могут проводиться в сертифицированных CLIA (или эквивалентных) лабораториях за пределами NIH, а результаты направляются исследовательской группе для проверки и управления. Учитывая, что используемые методологии одинаковы во всех лабораториях, не ожидается существенной изменчивости и не ожидается, что данные исследования будут затронуты. Однако, поскольку в разных лабораториях используется немного разное оборудование, каждая лаборатория должна определить/подтвердить свои собственные референтные диапазоны. Поэтому в этом протоколе нормальные диапазоны из каждой лаборатории будут использоваться в отношении таких терминов, как ВГН, за исключением случаев, когда абсолютные значения являются подходящими и указаны как таковые.

• Протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT) должны быть < 1,5 x ULN; за исключением случаев, когда АЧТВ удлиняется из-за положительного результата теста на волчаночный антикоагулянт.

• Участники мужского и женского пола должны согласиться использовать определенные методы контроля над рождаемостью. Высокоэффективный метод контроля над рождаемостью для участников женского пола определяется как метод, который имеет низкую частоту неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании и включает имплантаты, инъекции, противозачаточные таблетки с двумя гормонами, некоторые внутриматочные спирали (ВМС). Участник мужского пола не может использовать высокоэффективные методы и обязан использовать барьер. Конкретные рекомендации заключаются в следующем:

  • Женщины: женщины детородного возраста (FOCBP), определяемые как половозрелые женщины, которые: 1) не подвергались гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не находилась в естественной постменопаузе (аменорея после противоопухолевой терапии не исключает возможности деторождения) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. гетеросексуальные половые сношения или начать ДВА допустимых метода контроля над рождаемостью, один высокоэффективный метод и один дополнительный эффективный метод ОДНОВРЕМЕННО, по крайней мере, за 28 дней до начала приема Ревлимида (R), а также в течение периода после последней дозы исследования препарат, как указано ниже.
  • Мужчины: мужчины должны согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции для предотвращения беременности своего партнера, а также должны согласиться не сдавать сперму во время приема исследуемого лечения и в течение продолжительности, указанной ниже.

Требования к контрацепции

Временные рамки/Исследуемый препарат/Женщины/Мужчины

До лечения/во время лечения: Временные рамки до/во время дозирования:

Все препараты: начинается за 28 дней до лечения/начинается в 1-й день

После лечения: временные рамки после последней дозы:

Венетоклакс: 90 дней/90 дней

Ибрутиниб: 3 месяца/3 месяца

Обинутузумаб: 18 месяцев/6 месяцев

Ревлимид (R): 28 дней/28 дней

• Все участники исследования должны быть зарегистрированы в обязательной программе Revlimid REMS™ и быть готовыми и способными соблюдать требования Revlimid REMS™.
• Участники, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание с момента начала исследуемого лечения до назначенных временных точек после прекращения приема исследуемых препаратов (как требуется для женской контрацепции в таблице выше).

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники с плазмобластной лимфомой и В-клеточной лимфомой, не поддающиеся классификации, с признаками, промежуточными между DLBCL и классической лимфомой Ходжкина, не имеют права.
• Химиотерапия (за исключением кортикостероидов), лучевая терапия и/или моноклональные антитела
• Предшествующее лечение более чем одним из следующих классов лекарств: (1) ингибиторы BTK, (2) ингибиторы BCL2, (3) иммуномодулирующие имидные препараты (IMID) (включая леналидомид и помалидомид).

• Участники, которым требуется непрерывное лечение сильным ингибитором/индуктором CYP3A (т. е. за исключением любого лекарства, которое будет специально изучаться в этом протоколе).

  --ПРИМЕЧАНИЕ. Полный список ингибиторов, индукторов и субстратов можно найти по адресу: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx.

• ВИЧ-положительные участники
• Беременные женщины - при скрининге необходимо провести тест на беременность (моча или сыворотка) с чувствительностью 25 мМЕ/мл.
• Исключаются участники со вторыми злокачественными новообразованиями, требующими активной системной терапии.
• Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Любая желудочковая аритмия в анамнезе
• Неспособность проглотить капсулы, или заболевание, значительно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, или резекция желудка или тонкой кишки, или симптоматическое воспалительное заболевание кишечника или язвенный колит, или частичная или полная непроходимость кишечника.
• Неконтролируемая текущая или активная инфекция
• Одновременное применение варфарина или других антагонистов витамина К
• Известные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда) или гемофилия.
• Текущая активная, клинически значимая печеночная недостаточность (>= умеренная печеночная недостаточность по классификации NCI/Чайлд-Пью)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.